Цертолизумаба пэгол (МНН)

Цертолизумаба пэгол — ингибитор ФНОα. ФНОα является основным цитокином, поддерживающим воспалительный процесс при ревматоидном артрите, болезни Крона, псориатическом артрите и аксиальном спондилоартрите. Цертолизумаба пэгол обладает высокой специфической активностью в отношении ФНОα человека (IC₉₀ составляет 4 нг/мл для ингибирования ФНОα in vitro в процессе цитотоксического анализа клеток мышиной фибросаркомы L929), он не обладает активностью в отношении лимфотоксина-альфа (ФНОβ).

Показано, что цертолизумаба пэгол нейтрализует связанный с мембраной и растворимый человеческий ФНОα дозозависимым способом. Инкубирование человеческих моноцитов с цертолизумаба пэголом приводило к дозозависимому ингибированию липополисахаридиндуцированного синтеза ФНОα и ИЛ-1β.

Цертолизумаба пэгол не содержит кристаллизующего фрагмента (Fc), который обычно содержится в полном антителе, и поэтому не фиксирует комплемент и не приводит к развитию антителозависимой клеточной цитотоксичности in vitro.

Цертолизумаба пэгол не вызывает апоптоз in vitro моноцитов и лимфоцитов периферической крови человека, а также не приводит к дегрануляции нейтрофилов.

Восприимчивость ткани к цертолизумаба пэголу была изучена в экспериментах ex vivo и in vitro, проведенных на живой ткани для оценки возможного взаимодействия с криосрезами замороженной нормальной ткани человека. При использовании стандартного набора тканей человека доказательств перекрестной реактивности с цертолизумаба пэголом получено не было.

Фармакодинамика

Повышенная концентрация ФНОα определяется в синовиальной жидкости больных ревматоидным артритом и играет важную роль в прогрессировании воспалительных, пролиферативных и деструктивных изменений в суставах, что является основным проявлением заболевания.

Биологические свойства ФНОα включают активацию молекул клеточной адгезии и хемокинов, активацию молекул I и II класса главного комплекса гистосовместимости и прямую активацию лейкоцитов. ФНОα стимулирует образование клеточных медиаторов воспаления, включая ИЛ-1, ПГ, ФАТ, оксид азота.

Увеличение концентрации ФНОα играет ключевую роль в патофизиологических механизмах развития болезни Крона, ревматоидного артрита, псориатического артрита и аксиального спондилоартрита. Цертолизумаба пэгол избирательно связывается с ФНОα, подавляя его роль основного медиатора воспаления. При болезни Крона ФНОα определяется в значительной концентрации в пораженных участках стенки кишечника, а его концентрация в кале пациентов с болезнью Крона отражает клиническую тяжесть заболевания.

После лечения цертолизумаба пэголом у пациентов с болезнью Крона отмечено снижение концентрации С-реактивного белка (СРБ) в крови.

На фоне лечения цертолизумаба пэголом пациентов, у которых аксиальный спондилоартрит развился в зрелом возрасте, выраженное уменьшение симптомов воспаления отмечалось и в крестцово-подвздошных сочленениях, и в межпозвоночных суставах — как у всей популяции пациентов с аксиальным спондилоартритом, так и в подгруппах пациентов с анкилозирующим спондилитом и аксиальным спондилоартритом без рентгенологических признаков.

Применение цертолизумаба пэгола сопровождалось выраженным улучшением основных показателей эффективности, которые включали мобильность позвоночника и физические функции, интенсивность болевых ощущений, выраженность слабости и качество жизни. Пациенты с активным псориатическим артритом, который дебютировал в зрелом возрасте, продемонстрировали существенное улучшение всех основных показателей эффективности на фоне применения цертолизумаба пэгола. На 12-й и 24-й нед лечения цертолизумаба пэголом у больных псорическим артритом отмечалось улучшение параметров, характеризующих периферическую активность заболевания (например количество припухших суставов, количество болезненных/скованных суставов, выраженность дактилита и распространенность энтезита). Было отмечено существенное улучшение физической функции, уменьшение артритической боли, уменьшение усталости по сравнению с плацебо. Пациенты, получающие лечение цертолизумаба пэголом, сообщали о значительном улучшении качества жизни.

Фармакокинетика

Всасывание. После п/к введения Cmax цертолизумаба пэгола в плазме крови достигается через 54–171 ч. Биодоступность цертолизумаба пэгола составляет около 80% (от 76 до 88%).

Распределение. У пациентов с ревматоидным артритом и болезнью Крона, по данным популяционного анализа параметров фармакокинетики цертолизумаба пэгола, равновесный Vd оценивался в диапазоне от 6 до 8 л.

Метаболизм. Метаболизм цертолизумаба пэгола в клинических исследованиях не изучался. В экспериментальных исследованиях на животных показано, что выведение цертолизумаба пэгола в основном осуществляется почками.

Выведение. Пегилирование (ковалентное присоединение полиэтиленгликоля (ПЭГ) к белкам) способствует замедлению выведения этих соединений из кровотока вследствие различных механизмов, включая снижение почечного клиренса, протеолиза и иммуногенности. Таким образом, конъюгация с ПЭГ цертолизумаба пэгола, который является Fab'-фрагментом антитела, способствует увеличению Т1/2 Fab'-фрагмента до значения, сопоставимого с Т1/2 целого антитела.

Т1/2 цертолизумаба пэгола составляет около 14 дней для всех изученных доз. У здоровых лиц скорость выведения цертолизумаба пэгола при в/в введении — от 9,21 до 14,38 мл/ч. При болезни Крона клиренс цертолизумаба пэгола при п/к введении составляет 17 мл/ч, по данным популяционного фармакокинетического анализа.

Аналогично, при ревматоидном артрите клиренс цертолизумаба пэгола при п/к введении составляет 21 мл/ч, по данным популяционного фармакокинетического анализа.

При сравнении пациентов с ревматоидным артритом, имеющих различную массу тела, показано, что у пациентов с массой тела 70 кг клиренс цертолизумаба пэгола на 29% ниже и на 38% выше, чем у пациентов с массой тела 40 и 120 кг соответственно.

Fab'-фрагмент представляет собой белковое соединение, которое в процессе протеолиза деградирует до простых белков и аминокислот. Деконъюгированный ПЭГ быстро выводится из плазмы, при этом объем, выводимый почками, не установлен. Концентрация цертолизумаба пэгола в плазме крови определенно пропорциональна величине дозы.

Параметры фармакокинетики у больных ревматоидным артритом и болезнью Крона не отличаются от соответствующих показателей у здоровых добровольцев.

Особые группы пациентов

Нарушение функции почек. Предполагается, что у пациентов с почечной недостаточностью клиренс цертолизумаба пэгола снижается, однако специальных клинических исследований для оценки влияния почечной недостаточности на фармакокинетику цертолизумаба пэгола не проводилось, поэтому недостаточно данных, позволяющих рекомендовать особый режим дозирования при почечной недостаточности средней и тяжелой степени.

Нарушение функции печени. Специальных клинических исследований по изучению фармакокинетики цертолизумаба пэгола у пациентов с нарушениями функции печени не проводилось.

Пожилые пациенты (≥65 лет)

Результаты популяционного фармакокинетического анализа не показали взаимосвязи с возрастом пациентов.

Пол. Пол пациентов не оказывал влияние на параметры фармакокинетики цертолизумаба пэгола. Поскольку с уменьшением массы тела клиренс снижается, у женщин может наблюдаться несколько бóльшая системная экспозиция цертолизумаба пэгола.

Сопутствующее применение метотрексата и других биологических препаратов, равно как и расовая принадлежность пациентов, не оказывали влияние на параметры фармакокинетики цертолизумаба пэгола у пациентов с болезнью Крона и ревматоидным артритом.

Только масса тела и присутствие антител к цертолизумабу пэголу оказывали существенное влияние на его фармакокинетику. Тем не менее, результаты фармакодинамического анализа не подтвердили терапевтическое преимущество применения дозовых режимов, рассчитанных по массе тела пациентов. Присутствие антител к цертолизумабу пэголу увеличивало его клиренс в 3,6 раза.

Повышенная чувствительность к цертолизумаба пэголу; сепсис или риск возникновения сепсиса, а также тяжелые хронические или локализованные инфекции в активной стадии (в т.ч. туберкулез, абсцесс, другие оппортунистические инфекции, включая грибковые (гистоплазмоз, кандидоз, аспергиллез, бластомикоз, кокцидиоидомикоз, нокардиоз, листериоз и др.), пневмоцистные и вирусные инфекции, включая вирусный гепатит В в стадии реактивации; сердечная недостаточность III–IV функционального класса по NYHA; одновременное применение анакинры, абатацепта и этанерцепта; возраст до 18 лет.

Категория действия на плод по FDA — B.

Женщинам репродуктивного возраста следует использовать надежные методы контрацепции во время лечения и в течение по крайней мере 10 нед после его окончания.

Активный трансплацентарный перенос IgG происходит за счет связывания Fc-фрагмента антитела с неонатальным Fc-рецептором (FcRn). Цертолизумаба пэгол состоит только из Fab-фрагмента антитела и не содержит Fc-фрагмент. При проведении исследования репродуктивности на крысах было показано, что во время беременности TN3 γ1 (полное суррогатное антитело к цертолизумабу пэголу, включающее Fc-фрагмент) передавалось плоду. Однако TN3 PF (суррогатный Fab-фрагмент антитела к цертолизумаба пэголу без Fc-фрагмента) передавался плоду в незначительных или неподдающихся измерению количествах в сравнении с концентрацией фрагмента Fc в плазме крови матери, что свидетельствует о важной роли Fc-фрагмента в трансплацентарном переносе.

Кроме того, подтверждающие эти наблюдения данные были получены in vitro с использованием модели замкнутого контура плацентарного транспорта человека. Было показано, что концентрация цертолизумаба пэгола в контуре плода была ниже или около нижнего предела его количественного определения.

В рамках независимого клинического исследования у 10 пациенток с болезнью Крона, получавших цертолизумаба пэгол во время беременности, измерялась концентрация цертолизумаба пэгола в крови матерей, пуповинной крови, а также крови новорожденных (N=12) в день родоразрешения. Концентрация цертолизумаба пэгола была очень низкой в пуповинной крови (<0,41–1,66 мкг/мл) и крови новорожденных (<0,41–1,58 мкг/мл) по сравнению с концентрацией в материнской крови (1,87–59,57 мкг/мл). Концентрация ПЭГ была ниже предельного уровня определения во всех образцах пуповинной крови и крови новорожденных.

Доклинические и клинические данные позволяют судить об отсутствии активной FcRn-зависимой трансплацентарной передачи цертолизумаба пэгола.

Поскольку данные хорошо контролируемых исследований цертолизумаба пэгола у беременных отсутствуют, его не следует применять во время беременности за исключением случаев явной необходимости.

В связи с ингибированием ФНОα цертолизумаба пэгол, применяемый во время беременности, может повлиять на параметры нормального иммунного ответа новорожденного.

Хотя концентрация цертолизумаба пэгола в крови младенцев низкая, клиническая значимость этих данных неясна.

Соотношение риск/польза при использовании живых вакцин в течение первых 12 нед жизни младенца должно оцениваться педиатрами. Однако цертолизумаба пэгол не подавляет гуморальный иммунный ответ при использовании неживых вакцин у взрослых.

У самцов грызунов были обнаружены уменьшение подвижности сперматозоидов и тенденция к снижению их числа без видимого влияния на фертильность животных.

В ходе клинического исследования по оценке воздействия цертолизумаба пэгола на качественные показатели спермы (объем спермы, количество и концентрация сперматозоидов, прогрессивная подвижность, процент общей подвижности, жизнеспособность и морфология сперматозоидов) были обследованы 20 здоровых мужчин, которые рандомизированно получали однократную п/к инъекцию 400 мг цертолизумаба пэгола или плацебо. В течение 14 нед наблюдения не было выявлено воздействие цертолизумаба пэгола на качественные показатели спермы по сравнению с плацебо.

Неустановлено, выделяется ли цертолизумаба пэгол с грудным молоком. Однако известно, что Ig способны проникать в грудное молоко, поэтому риск для ребенка, находящегося на грудном вскармливании, не может быть устранен. Если лечение цертолизумаба пэголом необходимо в период лактации, грудное вскармливание следует прекратить.

Ревматоидный артрит

Наиболее часто наблюдались нежелательные реакции, относящиеся к группам инфекции и инвазии — у 14,4% пациентов, получавших цертолизумаба пэгол, и 8% пациентов группы плацебо; общие расстройства и реакции в месте введения — у 8,8% пациентов, получавших цертолизумаба пэгол, и 7,4% — плацебо, а также нарушения со стороны кожи и подкожной клетчатки — у 7 и 2,4% соответственно.

Терапия была прекращена в связи с развитием нежелательных явлений у 4,4% пациентов, получавших цертолизумаба пэгол, и 2,7% пациентов в группе плацебо.

Болезнь Крона

У пациентов с болезнью Крона в контролируемых исследованиях серьезные нежелательные явления отмечены в 10,8% случаев в группе получавших цертолизумаба пэгол и в 8,6% — в группе плацебо.

Наиболее частыми нежелательными реакциями были ринофарингит (11,1 и 6,7% соответственно), тошнота (8 и 6,7% соответственно), инфекции органов мочевыделительной системы (5,1 и 4,4% соответственно), абдоминальная боль (9,3 и 8,8% соответственно), артралгия (6,7 и 3,9% соответственно), головная боль (14,8 и 13,8% соответственно).

Из-за нежелательных реакций терапию прекратили 11,3% пациентов, получавших цертолизумаба пэгол, и 12,6% — плацебо. Наиболее частыми нежелательными реакциями, приводившими к отмене терапии, были: диарея (0,5 и 0,2% соответственно), боль в животе (0,9 и 0,4% соответственно) и тошнота (0,4 и 0,2% соответственно).

Аксиальный спондилоартрит

В плацебо-контролируемом исследовании оценивался профиль безопасности у 325 пациентов с активным аксиальным спондилоартритом, которые получали цертолизумаба пэгол на протяжении до 30 мес. Профиль безопасности цертолизумаба пэгола при применении у пациентов с аксиальным спондилоартритом соответствовал таковому у пациентов с ревматоидным артритом и предшествующему опыту применения цертолизумаба пэгола.

Псориатический артрит

В плацебо-контролируемом исследовании оценивался профиль безопасности у 409 пациентов с псориатическим артритом, которые получали цертолизумаба пэгол на протяжении до 30 мес.

Профиль безопасности цертолизумаба пэгола при применении у пациентов с псориатическим артритом соответствовал таковому у пациентов с ревматоидным артритом и предшествующему опыту применения цертолизумаба пэгола.

Ниже перечислены нежелательные реакции, наблюдавшиеся в исследованиях цертолизумаба пэгола, которые сгруппированы по частоте возникновения: очень часто (≥1/10); часто (≥1/100, <1/10); нечасто (≥1/1000, <1/100); редко (≥1/10000, <1/1000); очень редко (<1/10000); частота не установлена (оценить по имеющимся данным невозможно).

Инфекционные и паразитарные заболевания: часто — бактериальные инфекции (включая абсцесс), вирусные инфекции (включая вызванные вирусом герпеса, гриппа, папилломавирусом); нечасто — сепсис (включая полиорганную недостаточность и септический шок), туберкулез, грибковые инфекции (включая оппортунистические).

Доброкачественные опухоли, злокачественные новообразования и неуточненные новообразования (включая кисты и полипы): нечасто — злокачественные заболевания крови и лимфатической системы, (включая лимфому и лейкемию), сóлидные новообразования, злокачественные новообразования кожи, не включающие меланому, предопухолевые поражения (лейкоплакия слизистой оболочки полости рта, меланоцитарный невус), доброкачественные опухоли и кисты (включая папиллому кожи); редко — новообразования ЖКТ, меланома.

Со стороны крови и лимфатической системы: часто — эозинофилия, эозинопения, лейкопения (лимфопения и нейтропения); нечасто — анемия, тромбоцитопения, лимфаденопатия, тромбоцитоз; редко — панцитопения, спленомегалия, эритроцитоз, морфологические изменения лейкоцитов.

Со стороны иммунной системы: нечасто — васкулиты, СКВ (системная красная волчанка), повышенная лекарственная чувствительность, псориаз и родственные ему заболевания, аллергические нарушения, положительная реакция на аутоантитела; редко — ангионевротический отек, саркоидоз, сывороточная болезнь, панникулит (включая узловатую эритему).

Со стороны эндокринной системы: редко — нарушение функции щитовидной железы.

Со стороны обмена веществ и питания: нечасто — электролитные нарушения, дислипидемия, нарушение аппетита, изменение массы тела; редко — изменение концентрации глюкозы в плазме крови, гипоальбуминемия, гипопротеинемия, гемосидероз.

Нарушения психики: нечасто — тревога (включая психическое напряжение), изменение настроения (и связанные с этим симптомы); редко — суицидальные попытки, делирий, снижение мыслительной активности, агрессия.

Со стороны нервной системы: часто — головная боль (в т.ч. мигрень), нарушения чувствительности; нечасто — периферическая нейропатия, головокружение, тремор, неврит зрительного нерва; редко — демиелинизирующие заболевания, включая неврит черепного нерва, судорожный приступ, экстрапирамидные нарушения, невралгия тройничного нерва, нарушение координации движений и чувства равновесия, дисфония, маскообразное выражение лица, нарушение сна.

Со стороны органа зрения: нечасто — нарушение зрительного восприятия (включая снижение остроты зрения), увеит и блефарит, дакриоаденит и дакриоцистит.

Со стороны органа слуха и лабиринтные нарушения: нечасто — вертиго, шум в ушах; редко — снижение слуха.

Со стороны ССС: часто — повышение АД; нечасто — кардиомиопатия, сердечная недостаточность, ИБС, аритмии (включая фибрилляцию предсердий (мерцательную аритмию), ощущение сердцебиения, кровоизлияния, кровотечение, ВТЭ (ТЭЛА, тромбофлебит), обморок, снижение АД, отеки лица, конечностей, экхимозы (гематома, петехия); редко — перикардит, AV-блокада, шок, инсульт, атеросклероз, синдром Рейно, сетчатое ливедо, телеангиэктазии.

Со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения: нечасто — плевральный выпот (и связанные с ним симптомы), бронхиальная астма и ее проявления, одышка, застойные и воспалительные изменения в легких, кашель; редко — интерстициальные заболевания легких, пневмонит, изъязвления слизистой оболочки носа.

Со стороны ЖКТ: часто — тошнота, рвота; нечасто — асцит, симптомы болезни Крона (стенозирование), язвенное поражение и перфорация различных отделов ЖКТ, воспаление слизистой оболочки ЖКТ, диспепсия, стоматит, вздутие живота, сухость слизистой оболочки полости рта и глотки; редко — кишечная непроходимость, болезненное глотание, анальные трещины, повышенная моторика кишечника.

Со стороны печени и желчевыводящих путей: часто — гепатит, повышение активности печеночных ферментов; нечасто — заболевания печени, включая цирроз, холестаз, повышение концентрации билирубина в плазме крови; редко — холелитиаз.

Со стороны кожи и подкожных тканей: часто — сыпь; нечасто — алопеция, возникновение псориаза или утяжеление его симптомов, дерматит, экзема, нарушение функции потовых желез, изъязвления кожи, повышенная фоточувствительность, акне, нарушения пигментации кожи, сухость кожи, поражения ногтевой пластинки и ногтевого ложа; редко — острый фебрильный нейтрофильный дерматоз, эксфолиация и десквамация кожи, буллезный дерматит, изъязвления кожи, розовый лишай, стрии, розацея, нарушение структуры волос.

Со стороны опорно-двигательного аппарата: нечасто — артрит, нарушение функции мышц; редко — нарушение функции сухожилий.

Со стороны мочевыделительной системы: нечасто — нарушение функции почек, гематурия, нефролитиаз, уретрит, цистит; редко — нефропатия, нефрит.

Со стороны репродуктивной системы и молочной железы: нечасто — нарушения менструального цикла, маточное кровотечение, аменорея, дисфункция молочных желез, азооспермия; редко — преждевременные роды, выделения из влагалища, сексуальная дисфункция, баланит.

Общие расстройства и реакции в месте введения: часто — гипертермия, боль (неуточненной локализации), астения, зуд (неуточненной локализации), реакции в месте инъекции; нечасто — образование фистул (без уточнения локализации), озноб, гриппоподобный синдром, нарушение температурной чувствительности, ночная потливость, приливы; повреждения кожных покровов, медленное заживление ран.

Лабораторные и инструментальные данные: нечасто — повышение активности КФК, ЩФ, общего билирубина, увеличение времени свертывания крови, изменения общего анализа мочи; редко — повышение концентрации мочевой кислоты в крови.

С применением ЛС из класса антагонистов ФНОα связывают также такие побочные реакции, как карцинома из клеток Меркеля, рассеянный склероз, синдром Гийена-Барре, но частота их возникновения при применении цертолизумаба пэгола неизвестна.

Инфекции

В контролируемых исследованиях у пациентов с ревматоидным артритом новые случаи инфекционных заболеваний наблюдались с частотой 1,03 пациента в год у получавших лечение цертолизумаба пэголом и 0,92 пациента в год у получавших плацебо. Инфекции были представлены в основном заболеваниями верхних и нижних дыхательных путей, мочевыделительной системы и вирусными герпетическими заболеваниями.

В контролируемых исследованиях случаев серьезных инфекционных заболеваний в группе получавших лечение цертолизумаба пэголом отмечено больше (0,07 пациента в год), чем у получавших плацебо (0,02 пациента в год). Наиболее частыми серьезными инфекционными заболеваниями были пневмония и туберкулез. Не установлено повышение риска инфекций с увеличением продолжительности применения цертолизумаба пэгола.

Частота инфекций в контролируемых исследованиях у пациентов с болезнью Крона составила 38,6% в группе получавших цертолизумаба пэгол и 30,6% в группе плацебо. В основном отмечались инфекционные заболевания дыхательных путей (18,9% у пациентов, получавших цертолизумаба пэгол и у 12,4% — плацебо). Частота развития клинически значимых серьезных инфекций в ходе контролируемых исследований составила 2,6% пациента в год среди получавших цертолизумаба пэгол и 1,3% — плацебо. Серьезные инфекции включали как бактериальные, так и вирусные заболевания, пневмонию и пиелонефрит.

Туберкулез

Применение ЛС группы ингибиторов ФНОα может сопровождаться развитием активного туберкулеза. Имеются сообщения о тяжелых и летальных случаях туберкулеза на фоне лечения цертолизумаба пэголом. В клинических исследованиях по всем известным показаниям среди 5118 пациентов, которые получали лечение цертолизумаба пэголом, частота выявления туберкулеза составила приблизительно 0,61 на 100 пациентов в год. Наибольшее количество случаев наблюдалось в странах, эндемичных по туберкулезу. Сообщения включали случаи легочного и диссеминированного туберкулеза и в редких случаях — оппортунистических инфекций. Отмечены редкие случаи летального исхода у больных туберкулезом и оппортунистическими инфекциями.

Злокачественные и лимфопролиферативные заболевания

В контролируемых исследованиях ингибиторов ФНОα больше случаев злокачественных новообразований и лимфомы было зарегистрировано у пациентов, получавших цертолизумаба пэгол, по сравнению с контрольной группой.

Из 4049 пациентов с ревматоидным артритом, которые получали цертолизумаба пэгол, лимфома была диагностирована у 5 пациентов. У пациентов с ревматоидным артритом, особенно при выраженной активности заболевания, риск развития лимфомы повышен.

Из 2657 пациентов, получавших цертолизумаба пэгол по поводу болезни Крона, у 1 пациента диагностирована лимфома; также 1 случай лимфомы наблюдался в контрольной группе, включавшей 1319 человек. Частота развития злокачественных новообразований и лимфомы в клинических исследованиях цертолизумаба пэгола не может быть сопоставлена с результатами исследований других ингибиторов ФНОα и служить основанием для прогнозирования частоты этих заболеваний при применении цертолизумаба пэгола у более широкой популяции пациентов. У пациентов с болезнью Крона, которым требуется длительная терапия иммунодепрессантами, повышен риск развития лимфомы по сравнению с популяцией в целом, даже если им не проводится лечение ингибиторами ФНОα.

В клиническом исследовании у одного пациента с псориатическим артритом была диагностирована лимфома.

ХСН

На фоне лечения цертолизумаба пэголом отмечены как новые случаи ХСН, так и прогрессирование имевшихся ранее симптомов ХСН. Бóльшая часть этих случаев были легкими или умеренными по свой тяжести и диагностированы в течение первого года лечения.

Иммуногенность

Ревматоидный артрит. Общее количество пациентов с ревматоидным артритом и антителами к цертолизумаба пэголу, которые определялись как минимум однократно, составило 9,6% в плацебо-контролируемых исследованиях. Примерно у 1/3 этих пациентов антитела проявляли нейтрализующую активность in vitro. У пациентов, которые одновременно получали иммунодепрессанты (метотрексат), скорость образования антител была ниже, чем у пациентов, которые их исходно не получали. Образование антител ассоциировалось с более низкой концентрацией цертолизумаба пэгола в плазме крови, а у некоторых пациентов — с его более низкой эффективностью.

Болезнь Крона. При болезни Крона у 8% пациентов, получавших длительное лечение цертолизумаба пэголом, определялись антитела к нему, примерно у 6% из них антитела нейтрализовались in vitro. Не установлено очевидной взаимосвязи между образованием антител и эффективностью цертолизумаба пэгола. У пациентов, одновременно получавших иммунодепрессанты, уровень образования антител был ниже, чем у пациентов, их не принимавших (3 и 11% соответственно).

Псориатический артрит. Общее количество пациентов с псориатическим артритом в плацебо-контролируемом исследовании, у которых как минимум однократно в течение 24 нед были выявлены антитела к цертолизумаба пэголу, составило 11,7%. Образование антител ассоциировалось с более низкой концентрацией цертолизумаба пэгола в плазме крови. Количество пациентов с антителами к цертолизумаба пэголу было недостаточно для того, чтобы дать определенную оценку взаимосвязи между титром антител и эффективностью цертолизумаба пэгола.

Аксиальный спондилоартрит. В ходе плацебо-контролируемого исследования при аксиальном спондилоартрите общее количество пациентов, у которых как минимум однократно в течение 24 нед были выявлены антитела к цертолизумаба пэголу, составило 4,4%. Образование антител ассоциировалось с более низкой концентрацией цертолизумаба пэгола в плазме крови. Количество пациентов с антителами к цертолизумаба пэголу было недостаточно для того, чтобы дать определенную оценку взаимосвязи между титром антител и эффективностью цертолизумаба пэгола.

Образование антител

В клинических исследованиях у 4% пациентов с болезнью Крона, получавших цертолизумаба пэгол, и у 2% пациентов, получавших плацебо, отмечено образование антинуклеарных антител (АНА). В исследованиях ингибиторов ФНОα, в т.ч. цертолизумаба пэгола, у отдельных пациентов с ревматоидным артритом также отмечено образование АНА. В клинических исследованиях цертолизумаба пэгола при ревматоидном артрите и болезни Крона у некоторых пациентов наблюдалось развитие симптомов, сходных с волчаночноподобным синдромом. Влияние длительного лечения цертолизумаба пэголом на развитие аутоиммунного процесса не установлено.

Реакции повышенной чувствительности

Следующие симптомы, которые имеют сходство с реакциями повышенной чувствительности, наблюдались в редких случаях после введения цертолизумаба пэгола пациентам: ангионевротический отек, аллергический дерматит, зудящая сыпь, одышка, приливы, снижение АД, реакции в месте введения, ощущение недомогания, гипертермия, сыпь, сывороточная болезнь и обморок.

Реакции в месте введения

У некоторых пациентов на фоне лечения цертолизумаба пэголом наблюдались следующие реакции в месте введения: эритема, зуд, подкожная гематома, боль, отек или образование синяков.

Случаев отмены терапии в связи с развитием местных реакций не отмечено.

Повышение активности КФК

Частота случаев повышения активности КФК у пациентов с аксиальным спондилоартритом была в целом выше, чем в популяции пациентов с ревматоидным артритом как среди получавших цертолизумаба пэгол — 4,7 и 0,8% соответственно, так и плацебо — 2,8 и 0,4% соответственно.

Повышение активности КФК у пациентов с аксиальным спондилоартритом в большинстве случаев было преходящим, клинически незначимым и не являлось причиной прекращения участия в исследовании ни у одного пациента.

Одновременное применение цертролизумаба пэгола с ГКС, НПВС, анальгетиками, салицилатами, антибактериальными, противовирусными ЛС, а также иммунодепрессантами (азатиоприн, меркаптопурин, метотрексат) не оказывало влияние на параметры фармакокинетики цертролизумаба пэгола.

В рамках клинических исследований не зарегистрирована взаимосвязь проявлений токсичности и дозы цертолизумаба пэгола. При п/к введении цертолизумаба пэгола в дозе до 800 мг и в/в введении в дозе 20 мг/кг симптомов передозировки не отмечено. В случае возникновения симптомов передозировки необходимо тщательное наблюдение за состоянием пациента и проведение симптоматической терапии.