Цефтаролина фосамил (МНН)

Фармакодинамика

После в/в введения пролекарство цефтаролина фосамил быстро превращается в активный цефтаролин.

Механизм действия

Цефтаролина фосамил обладает активностью в отношении грамположительных и грамотрицательных микроорганизмов.

В исследованиях in vitro показано бактерицидное действие цефтаролина, обусловленное ингибированием биосинтеза клеточной стенки бактерий за счет связывания с пенициллинсвязывающими белками (ПСБ). Цефтаролина фосамил проявляет бактерицидную активность в отношении метициллинрезистентного Staphylococcus aureus (MRSA) и пенициллиннечувствительного Streptococcus pneumoniae (PNSP) в связи с его высоким сродством к измененным ПСБ этих микроорганизмов.

Связь фармакокинетики и фармакодинамики

Антимикробная активность цефтаролина фосамила, также как и других бета-лактамных антибиотиков, лучше всего коррелирует с интервалом времени, в течение которого концентрация остается выше МПК инфицирующего микроорганизма (%Т>МПК).

Механизм резистентности

Цефтаролина фосамил неактивен в отношении штаммов Enterobacteriaceae, продуцирующих бета-лактамазы расширенного спектра (БЛРС) семейств ТЕМ, SHV или СТХ-М, сериновые карбапенемазы (такие как КРС), металло-бета-лактамазы класса В или С (цефалоспориназы AmpC). Резистентность также может быть связана с нарушением проницаемости клеточной стенки бактерий или с активным выведением антибиотика (эффлюкс). Микроорганизм может обладать одним или несколькими механизмами резистентности.

Перекрестная резистентность

Несмотря на возможное развитие перекрестной резистентности, некоторые штаммы, резистентные к другим цефалоспоринам, могут быть чувствительны к цефтаролина фосамилу.

Микроорганизмы, обладающие природной резистентностью: Chlamydophila spp., Legionella spp., Mycoplasma spp., Proteus spp., Pseudomonas aeruginosa.

Взаимодействие с другими антимикробными ЛС

Исследования in vitro не выявили антагонизма при применении цефтаролина фосамила в комбинации с другими часто назначаемыми антимикробными ЛС (такими как амикацин, азитромицин, азтреонам, даптомицин, левофлоксацин, линезолид, меропенем, тигециклин и ванкомицин).

Чувствительность

Чувствительность антибиотиков in vitro меняется в зависимости от географического региона и с течением времени, поэтому при выборе антибактериальной терапии необходимо учитывать местную информацию о резистентности.

Если локальная резистентность такова, что эффективность антибиотика в отношении некоторых инфекций становится сомнительной, необходимо обратиться за консультацией к эксперту. Чувствительность к цефтаролина фосамилу должна определяться с помощью стандартных методов. Интерпретацию результатов следует проводить в соответствии с локальными руководствами.

Клиническая эффективность в отношении отдельных патогенных микроорганизмов

Ниже перечислены патогенные микроорганизмы (по показаниям к применению), чувствительные к цефтаролина фосамилу in vitro, в отношении которых в клинических исследованиях была показана эффективность цефтаролина фосамила.

Осложненные инфекции кожи и мягких тканей

Грамположительные микроорганизмы: Staphylococcus aureus (включая метициллинрезистентные штаммы), Streptococcus pyogenes, Streptococcus agalactiae, группа Streptococcus anginosus (включает S. anginosus, S. intermedius и S. constellatus), Streptococcus dysgalactiae.

Грамотрицательные микроорганизмы: Escherichia coli, Klebsiella pneumoniae, Klebsiella oxytoca, Morganella morganii.

Внебольничная пневмония

Грамположительные микроорганизмы: Streptococcus pneumoniae (включая случаи, сопровождающиеся бактериемией), Staphylococcus aureus (только метициллинчувствительные штаммы).

Грамотрицательные микроорганизмы: Escherichia coli, Haemophilus influenzae, Haemophilus parainfluenzae, Klebsiella pneumoniae.

Эффективность в отношении других значимых патогенных микроорганизмов

Клиническая эффективность цефтаролина фосамила в отношении перечисленных ниже патогенных микроорганизмов не была установлена, однако результаты исследований in vitro позволяют предполагать, что они чувствительны к цефтаролину в отсутствие приобретенных механизмов резистентности.

Грамположительные анаэробы: Peptostreptococcus spp.

Грамотрицательные анаэробы: Fusobacterium spp.

Фармакокинетика

Сmax и AUC цефтаролина фосамила увеличиваются почти пропорционально дозе при однократном введении в диапазоне доз от 50 до 1000 мг. Не наблюдалось заметной кумуляции цефтаролина фосамила после многократного в/в введения в дозе 600 мг в течение 60 мин каждые 12 ч в течение 14 дней здоровым добровольцам с нормальной функцией почек.

Распределение. Степень связывания цефтаролина фосамила с белками плазмы низкая (примерно 20%), он не проникает в эритроциты. Медиана Vss у здоровых взрослых мужчин после однократного в/в введения 600 мг цефтаролина фосамила, меченного изотопом, составляет 20,3 л и практически соответствует объему внеклеточной жидкости.

Метаболизм. В плазме крови под действием фосфатаз пролекарство цефтаролина фосамил быстро преобразуется в активный цефтаролин; концентрации пролекарства поддаются измерению в плазме преимущественно во время в/в инфузии. При гидролизе бета-лактамного кольца цефтаролина фосамила образуется микробиологически неактивный метаболит, цефтаролин М-1. Соотношение средних значений AUC цефтаролина М-1 к цефтаролина фосамилу в плазме крови после однократного в/в введения 600 мг цефтаролина фосамила здоровым добровольцам составляет примерно 20–30%.

Метаболизм цефтаролина фосамила протекает без участия изоферментов системы цитохрома Р450.

Экскреция. Цефтаролина фосамил выводится преимущественно почками. Почечный клиренс цефтаролина фосамила примерно равен или немного ниже СКФ в почках. Исследования транспортеров in vitro показывают, что активная секреция не способствует почечной элиминации цефтаролина фосамила. Средний T1/2 цефтаролина фосамила у здоровых взрослых людей составляет примерно 2,5 ч. После однократного в/в введения 600 мг меченного изотопом цефтаролина фосамила здоровым взрослым мужчинам примерно 88% радиоактивности обнаруживалось в моче и 6% — в фекалиях.

Особые группы пациентов

Почечная недостаточность. После однократной в/в инфузии 600 мг цефтаролина фосамила в течение 60 мин Сmax в плазме составила (28,4 ±6,9), (28,2 ±5,4) и (30,8 ±4,9) мкг/мл у пациентов с нормальной функцией почек, легкой почечной недостаточностью и почечной недостаточностью средней степени тяжести соответственно. Сmax цефтаролина фосамила достигалась приблизительно через 60 мин после начала инфузии. AUC цефтаролина увеличивалась пропорционально степени почечной недостаточности и составила (75,6 ±9,7), (92,3 ±25,3) и (114,8 ±14,1) мкг·ч/мл у пациентов с нормальной функцией почек, легкой почечной недостаточностью и почечной недостаточностью средней степени тяжести соответственно.

Пациентам с почечной недостаточностью средней и тяжелой степени, терминальной стадией почечной недостаточности, включая пациентов, находящихся на гемодиализе, требуется коррекция дозы.

Печеночная недостаточность. Исследования фармакокинетики цефтаролина фосамила у пациентов с печеночной недостаточностью не проводили. Так как цефтаролина фосамил не подвергается печеночному метаболизму в значительной степени, не ожидается, что печеночная недостаточность будет существенно влиять на системный клиренс цефтаролина. Поэтому не рекомендуется корректировать дозу у пациентов с печеночной недостаточностью.

Пожилые пациенты (≥65 лет). После однократного в/в введения 600 мг цефтаролина фосамила параметры фармакокинетики были схожими у здоровых пожилых людей (≥65 лет) и молодых пациентов (18–45 лет). У пожилых добровольцев отмечено небольшое увеличение AUC_0–∞ (на 33%), что обусловлено главным образом возрастными изменениями функции почек. Не требуется коррекция дозы у пожилых пациентов с Cl креатинина>50 мл/мин.

Дети. Безопасность и эффективность цефтаролина фосамила у детей в возрасте до 18 лет не установлены.

Пол. Параметры фармакокинетики цефтаролина фосамила были схожими у мужчин и женщин. Не требуется коррекция дозы в зависимости от пола пациента.

Раса. Не наблюдались существенные различия параметров фармакокинетики цефтаролина фосамила у пациентов, принадлежащих к разным этническим группам. Не требуется корректировать дозу в зависимости от расы пациента.

Повышенная чувствительность к цефтаролина фосамилу или L-аргинину; повышенная чувствительность к цефалоспоринам; тяжелые реакции повышенной чувствительности немедленного типа (например анафилактическая реакция) на любое другое антибактериальное средство, имеющее бета-лактамную структуру (например пенициллины или карбапенемы); детский возраст до 18 лет.

Категория действия на плод по FDA — B.

Клинические данные о применении цефтаролина фосамила у беременных женщин отсутствуют. Исследования на животных не выявили неблагоприятное воздействие цефтаролина фосамила на фертильность, беременность, роды или послеродовое развитие. Цефтаролина фосамил не следует применять во время беременности, за исключением случаев, когда потенциальная польза для матери превышает возможный риск для плода.

Данные о проникновении цефтаролина фосамила в грудное молоко отсутствуют. Однако в связи с тем, что многие бета-лактамные антибиотики выделяются с грудным молоком, в случае необходимости терапии цефтаролина фосамилом рекомендуется прекращение грудного вскармливания.

Объединенные исследования фазы 3

В четырех клинических исследованиях по показаниям осложненные инфекции кожи и мягких тканей и внебольничная пневмония с участием 1305 взрослых пациентов, цефторалина фосамил назначался в дозе 600 мг в виде в/в инфузии продолжительностью 60 мин каждые 12 ч.

Наиболее частыми нежелательными реакциями, развившимися у ≥3% больных, получавших цефтаролина фосамил, были диарея, головная боль, тошнота и зуд, которые были обычно слабо или умеренно выраженными.

Дополнительные исследования фазы 3

В исследовании по показанию внебольничная пневмония, которое проводилось в азиатских странах с участием 381 взрослого пациента, профиль безопасности цефтаролина фосамила (600 мг в виде в/в инфузии продолжительностью 60 мин каждые 12 ч) соответствовал профилю безопасности в объединенных клинических исследованиях фазы 3 по показаниям осложненные инфекции кожи и мягких тканей и внебольничная пневмония.

В исследовании по показанию осложненные инфекции кожи и мягких тканей с участием 506 взрослых пациентов цефтаролина фосамил назначался в дозе 600 мг в виде в/в инфузии продолжительностью 120 мин каждые 8 ч (см. «Меры предосторожности»).

Ниже представлены нежелательные реакции, отмечавшиеся в объединенных клинических исследованиях фазы 3 по показаниям осложненные инфекции кожи и мягких тканей и внебольничная пневмония (1305 взрослых пациентов в группе терапии цефтаролина фосамилом). Частота нежелательных реакций по органам и системам представлена в виде следующей градации: очень часто (≥1/10); часто (≥1/100, <1/10); нечасто (≥1/1000, <1/100); редко (≥1/10000, <1/1000).

Отклонения лабораторных показателей: очень часто — положительная прямая проба Кумбса (см. «Меры предосторожности»); нечасто — удлинение ПВ, АЧТВ, МНО.

Со стороны ЖКТ: часто — диарея, тошнота, рвота, боль в животе, запор.

Со стороны нервной системы: часто — головная боль, головокружение; нечасто — судороги.

Со стороны кожи и подкожных тканей: часто — сыпь, зуд; нечасто — крапивница.

Со стороны печени и желчевыводящих путей: часто — повышение активности трансаминаз; нечасто — гепатит.

Со стороны ССС: часто — флебит, брадикардия; нечасто — ощущение сердецбиения.

Со стороны обмена веществ и нарушения питания: часто — гипергликемия, гипокалиемия; нечасто — гиперкалиемия.

Общие расстройства и реакции в месте введения: часто — лихорадка, реакции в месте введения (эритема, флебит, боль).

Со стороны крови и лимфатической системы: нечасто — анемия, лейкопения, нейтропения, тромбоцитопения; редко — эозинофилия.

Со стороны иммунной системы: нечасто — гиперчувствительность/анафилаксия (см. «Меры предосторожности», «Противопоказания»), отек губ и лица.

Инфекции и инвазии: нечасто — колит, вызванный Clostridium difficile (см. «Меры предосторожности»).

Со стороны почек и мочевыводящих путей: нечасто — нарушение функции почек (повышение концентрации креатинина в крови).

Описание отдельных нежелательных реакций

Сыпь. Сыпь часто отмечалась у пациентов с осложненными инфекциями кожи и мягких тканей, получавших цефтаролина фосамил в дозе 600 мг как в виде в/в инфузии продолжительностью 60 мин каждые 12 ч (в объединенных исследованиях фазы 3), так и в виде в/в инфузии продолжительностью 120 мин каждые 8 ч. Однако в подгруппе пациентов монголоидной расы, получавших цефтаролина фосамил каждые 8 ч, сыпь отмечалась очень часто (18,5%).

Клинические исследования по изучению лекарственного взаимодействия с цефтаролина фосамилом не проводились.

В исследованиях in vitro цефтаролина фосамил не ингибировал изоферменты цитохрома Р450 CYP1A1, CYP1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1 и CYP3A4 и не индуцировал изоферменты CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19 или CYP3A4/5. В связи с этим вероятность взаимодействия цефтаролина фосамил с ЛС, которые метаболизируются под действием изоферментов системы цитохрома Р450, низка. Цефтаролина фосамил не метаболизируется под действием изоферментов цитохрома Р450 in vitro, поэтому маловероятно влияние на параметры фармакокинетики цефтаролина фосамила при совместном применении с индукторами или ингибиторами изоферментов цитохрома Р450.

In vitro цефтаролина фосамил не переносится эффлюксными транспортерами P-gp или BCRP. Цефтаролина фосамил не ингибирует P-gp, следовательно взаимодействие с его субстратами, такими как дигоксин, не ожидается. Цефтаролина фосамил является слабым ингибитором BCRP, но данный эффект не имеет клинической значимости.

Исследования in vitro показали, что цефтаролина фосамил не является субстратом и не ингибирует транспортеры органических катионов (ОСТ2) и анионов (ОАТ1, ОАТ3) в почках, поэтому маловероятно взаимодействие с ЛС, которые ингибируют активную почечную секрецию (например пробенецид) или являются субстратами этих транспортеров.

Взаимодействие с другими антибактериальными ЛС. Тесты in vitro не выявили антагонизма при совместном применении цефтаролина фосамила и амикацина, азитромицина, азтреонама, даптомицина, левофлоксацина, линезолида, меропенема, тигециклина и ванкомицина.

Данные о передозировке ограничены. Вероятность передозировки выше у пациентов с нарушением функции почек. При применении цефтаролина фосамила в дозах выше рекомендованных наблюдались схожие нежелательные реакции, как и применении в рекомендованных дозах.

Лечение: симптоматическое.

Цефтаролина фосамил частично выводится с помощью гемодиализа.