Эволокумаб (МНН)

Фармакодинамика

Механизм действия

Эволокумаб является полностью человеческим моноклональным IgG2, ингибирующим пропротеинконвертазу субтилизин/кексин типа 9 (PCSK9). Эволокумаб селективно и с высокой степенью аффинности связывается с PCSK9 и ингибирует связывание циркулирующей PCSK9 с рецептором ЛПНП (Р-ЛПНП) на поверхности клеток печени, таким образом предотвращая PCSK9-опосредованный распад Р-ЛПНП. Как результат, повышение экспрессии Р-ЛПНП в печени приводит к снижению сывороточной концентрации Хс ЛПНП.

Фармакодинамические свойства

Было показано, что у пациентов с первичной гиперлипидемией и смешанной дислипидемией эволокумаб снижает концентрации несвязанной PCSK9, Хс ЛПНП, общего Хс, аполипопротеина В (АпоВ), Хс липопротеинов невысокой плотности (Хс не-ЛПВП), Хс ЛПОНП, триглицеридов и липопротеина (а) (Лп[а]); повышает концентрации Хс ЛПВП и аполипопротеина А1 (AпoA1), улучшая соотношение общего Хс/Хс ЛПВП, АпоВ/AпoA1.

Однократное п/к введение 140 или 420 мг эволокумаба приводит к максимальной супрессии цикрулирующей несвязанной PCSK9 через 4 ч, что сопровождается снижением Хс ЛПНП, достигающего среднего надира к 14-му и 21-му дню соответственно. Изменения концентрации несвязанной PCSK9 и сывороточных липопротеинов обратимы после отмены эволокумаба. Не отмечено компенсаторное увеличение продукции PCSK9 и Хс ЛПНП во время лечения, равно как и после выведения эволокумаба не отмечено повышение концентраций несвязанной PCSK9 или Хс ЛПНП (отсутствует синдром рикошета). При режиме дозирования 140 мг эволокумаба каждые 2 нед (Q2W) или 420 мг 1 раз в месяц (QM) максимальное снижение Хс ЛПНП достигало от −72 до −57% от начальных значений по сравнению с плацебо. Режимы дозирования эквивалентны в отношении среднего снижения Хс ЛПНП (среднее на неделях 10 и 12).

Аналогичное снижение Хс ЛПНП наблюдалось как при применении эволокумаба в монотерапии, так и в составе комбинированной терапии с другими гиполипидемичеекими ЛС. Эффект в отношении снижения Хс ЛПНП стабилен, максимальная изученная продолжительность терапии составляет 112 нед.

Внешние и внутренние факторы, такие как демографические характеристики, одновременно применяемая терапия, вариабельность лабораторных показателей и статус заболевания не влияют на ответ на терапию эволокумабом.

Иммуногенность

Как и в случае любых других терапевтических протеинов, существует потенциальный риск развития иммуногенности. Иммуногенность определяли с помощью иммунохемилюминисцентного связывания с целью обнаружения антител к эволокумабу. В случае выявления у пациентов при иммунологическом скрининге антител к эволокумабу дополнительно проводили биологический анализ для оценки того, являются ли эти антитела нейтрализующими.

В клинических исследованиях у 0,1% пациентов (7 из 4846 пациентов с первичной гиперхолестеринемией и смешанной дислипидемией и ни у одного из 80 пациентов с гомозиготной семейной гиперхолестеринемией (ГоСГХС), получивших как минимум 1 дозу эволокумаба, обнаружены связывающие антитела (у 4 пациентов — транзиторные антитела). Для этих пациентов проводили дополнительный анализ на нейтрализующие антитела. Нейтрализующих антител не обнаружено ни у одного из пациентов. Обнаруженные связывающие антитела не приводили к изменению фармакокинетических параметров эволокумаба, не влияли на терапевтический ответ или безопасность применения.

Клиническая эффективность и безопасность

Результаты клинических исследований эволокумаба доказывают, что ингибирование активности PCSK9 эволокумабом обеспечивает снижение концентрации Хс ЛПНП в сыворотке и улучшение других показателей липидного обмена. Данные результаты демонстрируют стабильную эффективность эволокумаба в отношении улучшения показателей липидного обмена у пациентов с первичной гиперлипидемией (гетерозиготной семейной и несемейной) и смешанной дислипидемией и ГоСГХС во всех популяциях и с любым дизайном исследований.

Режимы дозирования Q2W и QM являются клинически эквивалентными у пациентов с первичной гиперхолестеринемией и смешанной дислипидемией в отношении снижения Хс ЛПНП, общего Хс, АпоВ, Хс не-ЛПВП, Хс ЛПОНП, триглицеридов и Лп[a]; повышения концентрации Хс ЛПВП и AпoA1 и улучшения соотношения общий Хс/Хс ЛПВП, АпоВ/АпоА1.

В результате терапии эволокумабом было достигнуто снижение концентрации Хс ЛПНП приблизительно на 55–75%, которое сохранялось на протяжении всего периода проведения долгосрочной терапии. Максимальный ответ достигался, как правило, через 1–2 нед после введения в режиме Q2W и QM соответственно. У 80–85% пациентов, получавших эволокумаб в любой дозировке, наблюдалось снижение концентрации Хс ЛПНП на более чем 50% в среднем к 10–12 нед применения.

Эволокумаб превосходил эзетимиб в отношении снижения концентрации Хс ЛПНП, общего Хс, АпоВ, Хс не-ЛПВП, общий Хс/Хс ЛПВП, АпоВ/АпоА1 и Лп[a].

Применение эволокумаба в режимах Q2W и QM было эффективным во всех подгруппах, относящихся к плацебо и эзетимибу, при этом каких-либо значимых различий между подгруппами, определенными такими характеристиками пациентов как возраст, расовая принадлежность, пол, регион происхождения, ИМТ, степень риска по Национальной образовательной программе по холестерину (NCEP), доза и интенсивность назначения статинов, статус курения, исходный риск развития ИБС, ранняя ИБС в семейном анамнезе, переносимость или непереносимость глюкозы (т.е. сахарный диабет типа 2, метаболический синдром или ни то, ни другое), артериальная гипертензия, исходный уровень несвязанной PCSK9, исходная концентрация Хс ЛПНП и исходная концентрация триглицеридов, не наблюдалось.

Результаты общего анализа эффективности в исследованиях ГоСГХС свидетельствуют о том, что эволокумаб эффективно снижал концентрации Хс ЛПНП, общего Хс, АпоВ и Хс не-ЛПВП у пациентов с ГоСГХС.

При долгосрочном лечении эволокумабом в режимах QM и Q2W наблюдался продолжительный терапевтический эффект, что подтверждается снижением концентрации Хс ЛПНП приблизительно на 20–30% у пациентов с ГоСГХС, не получавших лечение аферезом, и приблизительно у 15–25% пациентов с ГоСГХС, получавших аферез. В целом, каких-либо различий в отношении безопасности или эффективности эволокумаба между группами в возрасте 12 лет и старше и взрослых пациентов с ГоСГХС не наблюдалось.

Соотношение пациентов с нежелательными явлениями было в целом сходным между группами в течение всех 3 периодов сбора комплексного массива данных по безопасности, а также между подгруппами и схемами лечения. Не отмечалось каких-либо связанных с безопасностью проблем в отношении нежелательных явлений, сообщавшихся для других видов гиполипидемической терапии (т.е. эпизодов сахарного диабета, а также осложнений со стороны печени и мышечной ткани), а также явлений, которые теоретически могут быть сопряжены с ингибированием РСSК9/повышением экспрессии Р-ЛПНП (т.е. эпизоды развития гепатита С). Каких-либо признаков, свидетельствующих о риске развития нейрокогнитивных осложнений при применении эволокумаба, не наблюдалось. Нейрокогнитивные осложнения в исследованиях с контролем плацебо или активными контролями были сходными.

Виды и количество нежелательных явлений во всех исследованиях были сопоставимыми, как при применении эволокумаба в качестве монотерапии, так и в составе комбинированной терапии (со статинами в сочетании с эзетимибом или без него) или у пациентов с непереносимостью статинов.

Не было выявлено новых сигналов, касающихся безопасности эволокумаба, при сравнительном изучении данных о нежелательных явлениях, развившихся в ходе исследований пациентов с ГоСГХС и данных о нежелательных явлениях, развившихся в исследованиях первичной гиперлипидемии (гетерозиготной семейной и несемейной) и смешанной дислипидемии.

Фармакокинетика

Фармакокинетика эволокумаба после п/к введения демонстрирует нелинейный характер.

Всасывание. Средняя Cmax в сыворотке крови достигалась в течение 3–4 дней с расчетной абсолютной биодоступностью 72% после однократной п/к инъекции эволокумаба 140 или 420 мг здоровым добровольцам. Среднее Cmax составило 18,6 мкг/мл (стандартное отклонение, SD 7,3) после введения дозы 140 мг. Конечная AUC_last составила 188 мкг·сут/мл (SD 98,6). Аналогичные значения Сmax и AUC_last составили 59 мкг/мл (SD 17,2) и 924 мкг·сут/мл (SD 346) соответственно после введения дозы 420 мг.

Распределение. Средний расчетный Vss составил 3,3 л (SD 0,5) после введения однократной дозы 420 мг эволокумаба в/в, что предполагает ограниченное распределение эволокумаба в ткани.

Метаболизм. Расчетный средний системный клиренс эволокумаба составил 12 мл/ч (SD 2) после однократного в/в введения 420 мг. Повторное п/к введение эволокумаба на протяжении 12 нед в клинических исследованиях приводило к дозопропорциональному увеличению экспозиции для режимов дозирования 140 мг и больше. Приблизительно двух- и трехкратная кумуляция наблюдалась при Cmin в сыворотке крови 7,21 мкг/мл (SD 6,6) при режиме дозирования Q2W или 11,2 мкг/мл (SD 10,8) при режиме дозирования QM. Cmin в сыворотке крови достигала состояния равновесия к 12-й нед дозирования. Расчетный эффективный T1/2 эволокумаба составил от 11 до 17 дней.

Не было отмечено временных изменений сывороточной концентрации эволокумаба в течение 124 нед.

Выведение. Поскольку эволокумаб представляет собой полностью человеческое моноклональное антитело IgG2, клиренс эволокумаба обусловлен специфическим связыванием и образованием комплекса с целевым лигандом, PCSK9, равно как и стандартными путями клиренса IgG в ретикулоэндотелиальной системе. Эволокумаб распадается до малых пептидов и аминокислот посредством этих путей катаболизма.

Увеличение клиренса приблизительно на 20% отмечено при комбинированном применении со статинами. Это увеличение частично обусловлено вызванным статинами увеличением концентраций PCSK9 и не оказывает негативный эффект на фармакодинамику эволокумаба в отношении липидов. Популяционный фармакокинетический анализ не выявил значимых различий в сывороточных концентрациях эволокумаба у пациентов с гиперхолестеринемией (семейной и несемейной) при одновременном приеме статинов.

Отдельные группы пациентов

По данным фармакокинетического популяционного анализа, не требуется коррекция дозы в зависимости от возраста, расы или пола. Масса тела влияет на фармакокинетику эволокумаба, однако значимо не влияет на его гиполипидемический эффект. Следовательно, коррекция режима дозирования в зависимости от массы тела не требуется.

Популяционный фармакокинетический анализ по объединенным данным клинических исследований не выявил различий в фармакокинетике эволокумаба у пациентов с нарушениями функции почек слабой и умеренной степени по сравнению с пациентами с нормальной функцией почек.

Эволокумаб вводили в виде одной п/к инъекции 140 мг 8 пациентам со слабой степенью нарушения функции печени, 8 пациентам с умеренной степенью нарушения функции печени и 8 здоровым добровольцам. Экспозиция эволокумаба снижалась на 40–50% по сравнению со здоровыми добровольцами. Тем не менее, базовые концентрации PCSK9, равно как и степень и время нейтрализации PCSK9 оставались схожими во всех трех группах. Таким образом, отмечался сходный эффект на снижение Хс ЛПНП.

Повышенная чувствительность к эволокумабу; беременность и период грудного вскармливания; возраст до 18 лет при первичной гиперлипидемии (гетерозиготной семейной и несемейной) и при смешанной дислипидемии; возраст до 12 лет при гомозиготной семейной гиперхолестеринемии (ГоСГХС).

Контролируемых исследований эволокумаба, включавших беременных, не проводилось, поэтому его применение при беременности не рекомендуется. При диагностировании беременности прием эволокумаба должен быть прекращен. В доклинических исследованиях на яванских макаках не отмечено влияние на эмбриофетальное или постнатальное развитие (вплоть до возраста 6 мес) при введении эволокумаба в течение беременности и экспозиции, в 12 раз превышавшей достигнутую у пациентов при введении 420 мг ежемесячно.

Неизвестно, возможно ли негативное воздействие на плод у человека, поэтому эволокумаб может применяться, только если потенциальная польза лечения для беременной превосходит возможный риск для плода. При комбинированной терапии со статинами или другими гиполипидемическими ЛС (например эзетимиб) у женщин детородного возраста, следует учитывать предосторожности, изложенные в инструкциях по медицинскому применению этих ЛС.

Неизвестно, выделяется ли эволокумаб с грудным молоком. Решение об отмене применения эволокумаба или прекращении грудного вскармливания должно приниматься на основании оценки потенциальной пользы продолжения терапии для матери или возможного риска негативного влияния для новорожденного.

Ниже перечислены нежелательные реакции, о которых сообщалось во II и III фазах клинических исследований у пациентов с первичной гиперхолестеринемией и смешанной дислипидемией и ГоСГХС.Для классификации нежелательных реакций по частоте сообщений использована следующая шкала: очень часто (≥1/10); часто (≥1/100, <1/10); нечасто (≥1/1000, <1/100); редко (≥1/10000, <1/1000) и очень редко (<1/10000); по системам органов нежелательные явления приведены в порядке убывания серьезности.

Профиль безопасности в популяции ГоСГХС аналогичен таковому у пациентов с первичной гиперлипидемией и смешанной дислипидемией.

Инфекции и инвазии: часто — грипп, назофарингит, инфекции верхних дыхательных путей.

Со стороны системы пищеварения: часто — тошнота.

Со стороны кожи и подкожных тканей: часто — кожная сыпь; нечасто — крапивница.

Со стороны скелетно-мышечной системы и соединительной ткани: часто — боль в спине, артралгия.

Общие нарушения и реакции в месте введения: часто — боль, покраснение, гематома.

RxList.com

Следующие побочные реакции более подробно описаны в других разделах данного описания:

- аллергические реакции (см. «Меры предосторожности»).

Результаты клинических испытаний

Так как клинические испытания проведены с различным набором условий, частота встречаемости побочных реакций, наблюдавшихся в этих исследованиях, может не совпадать с полученной в других исследованиях и наблюдаемой в клинической практике.

Побочные реакции у пациентов с первичной гиперлипидемией и пациентов с гетерозиготной семейной гиперхолестеринемией

Эволокумаб не показан для применения у пациентов без семейной гиперхолестеринемии или атеросклеротического сердечно-сосудистого заболевания.

Ниже приведены данные, отражающие экспозицию эволокумаба в 8 плацебо-контролируемых испытаниях с участием 2651 пациента, получавшего эволокумаб, в т.ч. 557 пациентов получали эволокумаб в течение 6 мес и 515 — в течение 1 года (средняя продолжительность лечения — 12 нед). Средний возраст в популяции составил 57 лет, 49% пациентов данной популяции были женщинами, 85% относились к европеоидной расе, 6% — негроидной, 8% — монголоидной и 2% — к представителям других рас.

Побочные в реакции, наблюдавшиеся в 52-недельном контролируемом испытании

В 52-недельном двойном слепом рандомизированном плацебо-контролируемом испытании (исследование 2) 599 пациентов получали 420 мг эволокумаба п/к 1 раз в месяц. Средний возраст составил 56 лет (диапазон 22–75 лет), 23% пациентов были старше 65 лет, 52% — женщины, 80% относились к европеоидной расе, 8% — негроидной, 6% — монголоидной и 6% — к латиноамериканцам.

Побочные реакции, отмеченные с частотой ≥3% у пациентов, получавших эволокумаб, и с большей частотой, чем в группе плацебо, перечислены ниже. Побочные реакции приводили к отмене лечения у 2,2% пациентов, получавших эволокумаб, и 1% пациентов, получавших плацебо. Чаще всего к отмене лечения эволокумабом, по сравнению с группой плацебо, приводила миалгия (0,3% против 0% в группе плацебо). Данные о побочных реакциях, перечисленных ниже, приведены в процентах, первая цифра — для группы плацебо (N=302), в скобках — для пациентов, получавших эволокумаб (N=599).

Назофарингит 9,6% (10,5%), инфекция верхних дыхательных путей 6,3% (9,3%), грипп 6,3% (7,5%), боль в спине 5,6% (6,2%), реакции в месте инъекции (включая эритему, боль, гематому) 5% (5,7%), кашель 3,6% (4,5%), инфекция мочевыводящих путей 3,6% (4,5%), синусит 3% (4,2%), головная боль 3,6% (4%), миалгия 3% (4%), головокружение 2,6% (3,7%), скелетно-мышечная боль 3% (3,3%), гипертензия 2,3% (3,2%), диарея 2,6% (3%), гастроэнтерит 2% (3%).

Побочные реакции, наблюдавшиеся в семи объединеннных 12-недельных контролируемых испытаниях

В семи объединенных 12-недельных двойных слепых рандомизированных плацебо-контролируемых испытаниях 993 пациента получали 140 мг эволокумаба п/к каждые 2 нед и 1059 пациентов получали 420 мг эвоколумаба п/к ежемесячно. Средний возраст составил 57 лет (диапазон 18–80 лет), 29% пациентов были старше 65 лет, 49% — женщины, 85% относились к европеоидной расе, 5% — негроидной, 9% — монголоидной и 5% — к латиноамериканцам. Побочные реакции, отмеченные с частотой ≥1% у пациентов, получавших эволокумаб, и с большей частотой, чем в группе плацебо, перечислены ниже. Данные о побочных реакциях, перечисленных ниже, приведены в процентах, первая цифра — для группы плацебо (N=1224), в скобках — для пациентов, получавших эволокумаб (N=2052) (данные для пациентов, получавших 140 мг каждые 2 нед и 420 мг 1 раз в месяц, объединены).

Назофарингит 3,9% (4%), боль в спине 2,2% (2,3%), инфекция верхних дыхательных путей 2% (2,1%), артралгия 1,6% (1,8%), тошнота 1,2% (1,8%), повышенная утомляемость 1% (1,6%), мышечные спазмы 1,2% (1,3%), инфекция мочевыводящих путей 1,2% (1,3%), кашель 0,7% (1,2%), грипп 1,1% (1,2%), ушиб 0,5% (1%).

Побочные реакции, наблюдавшиеся в восьми объединенных контролируемых испытаниях (семь 12-недельных испытаний и одно 52-недельное испытание)

Побочные реакции, описанные ниже, получены в результате объединения данных 52-недельного испытания (исследование 2) и семи 12-недельных испытаний. Средняя продолжительность воздействия и медиана продолжительности воздействия эволокумаба в этих объединенных восьми испытаниях составляли 20 и 12 нед соответственно.

Локальные реакции в месте инъекции. Реакции в месте инъекции возникали у 3,2 и 3% пациентов, получавших эволокумаб и плацебо соответственно. Чаще всего это были эритема, боль и гематома. Доля пациентов, прекративших лечение из-за реакций в месте введения, составила 0,1 и 0% в группах получавших эволокумаб и плацебо соответственно.

Аллергические реакции. Аллергические реакции возникали у 5,1 и 4,6% пациентов, получавших эволокумаб и плацебо соответственно. Чаще всего это были сыпь (1 против 0,5% в группах эволокумаба и плацебо), экзема (0,4 против 0,2%), эритема (0,4 против 0,2%) и крапивница (0,4 против 0,1%).

Нейрокогнитивные нарушения. В плацебо-контролируемых испытаниях нейрокогнитивные нарушения отмечались у ≤0,2% пациентов в группах эволокумаба и плацебо.

Низкий уровень Хс ЛПНП. В пуле плацебо-контролируемых испытаний и испытаний с активным контролем, а также в последовавших за ними открытых расширенных исследованиях всего 1609 пациентов, получавших эволокумаб, имели по крайней мере один эпизод уровня Хс ЛПНП <25 мг/дл. Не вносились изменения в фоновую липидопонижающую терапию в ответ на низкие значения Хс-ЛПНП, дозу эволокумаба или не приостанавливалось его применение. Неблагоприятные последствия очень низких уровней Хс ЛПНП в этих испытаниях не установлены, однако длительное воздействие таких низких уровней Хс ЛПНП, вызванных эволокумабом, неизвестно.

Скелетно-мышечные реакции. Побочные реакции со стороны скелетномышечной системы отмечались у 14,3% пациентов, получавших эволокумаб, и 12,8% пациентов в группе плацебо. Основными побочными реакциями, которые возникали с большей частотой, чем в группе плацебо, были боль в спине (3,2 против 2,9% в группах эволокумаба и плацебо соответственно), артралгия (2,3 против 2,2%) и миалгия (2 против 1,8%).

Побочные реакции у пациентов с ГоСГХС

В 12-недельном двойном слепом рандомизированном плацебо-контролируемом испытании из 49 участников с ГоСГХС (исследование 4) 33 пациента получали 420 мг эволокумаба п/к 1 раз в месяц. Средний возраст составил 31 год (диапазон 13–57 лет), 49% — женщины, 88% относились к европеоидной, 3% — монголоидной и 9% — остальным расам. Побочные реакции, которые возникали по крайней мере у 2 пациентов (6,1%), получавших эволокумаб, и с большей частотой, чем в группе плацебо, включали инфекцию верхних дыхательных путей (9,1 против 6,3%), грипп (9,1 против 0%), гастроэнтерит (6,1 против 0%) и назофарингит (6,1 против 0%).

Иммуногенность

Так же как и другие терапевтические белки, эволокумаб является потенциально иммуногенным веществом. Иммуногенность эволокумаба оценивали с помощью иммунохемилюминисцентного анализа на выявление связывающих антител. У пациентов с сероположительной реакцией проводили дополнительный in vitro биологический анализ на выявление нейтрализующих антител.

В объединенных плацебо-контролируемых клинических испытаниях и испытаниях с активным контролем у 0,1% пациентов, получивших по крайней мере 1 дозу эволокумаба, развивалась положительная реакция на связывающие антитела. Пациенты с сероположительной реакцией на связывающие антитела подвергались дальнейшей оценке на выявление нейтрализующих антител; нейтрализующие антитела не были выявлены ни у одного пациента. Не выявлено влияние присутствующих связывающих антител к эволокумабу на его фармакокинетический профиль, клинический ответ или безопасность, однако последствия длительного применения эволокумаба в присутствии связывающих антител неизвестны.

Изучение лекарственных взаимодействий не проводилось. Фармакокинетическое взаимодействие между статинами и эволокумабом оценивали в программе клинических исследований. Отмечалось приблизительно 20% увеличение клиренса эволокумаба при одновременном применении со статинами. Увеличенный клиренс обусловлен опосредованным статинами повышением концентрации PCSK9, что тем не менее не влияло на фармакодинамический эффект эволокумаба в отношении липидов. Не требуется коррекция доз статинов при одновременном назначении с эволокумабом.

Не сообщалось о случаях передозировки эволокумаба, эффекты при передозировке неизвестны.

Не существует специфического антидота при передозировке эволокумаба.

Лечение: симптоматическое, поддерживающая терапия — при необходимости.