Эмтрицитабин (МНН)

Фармакодинамика

Подавляет активность обратной транскриптазы ВИЧ-1. Внутри клетки фосфорилируется до активного метаболита — эмтрицитабин-5'-трифосфата, который ингибирует обратную транскриптазу ВИЧ-1 по конкурентному механизму, результатом чего является прерывание синтеза цепи ДНК. Эмтрицитабин 5'-трифосфат является слабым ингибитором ДНК-полимераз α, β и ε млекопитающих и митохондриальной ДНК-полимеразы γ.

Противовирусная активность

Противовирусная активность эмтрицитабина в отношении лабораторных и клинических изолятов штаммов ВИЧ-1 оценивалась на линиях лимфобластоидных клеток (клеточная линия MAGI-CCR5) и мононуклеарных клеток периферической крови. Показатель EC₅₀ — концентрация препарата, необходимая для подавления 50% вирусов, — находился в диапазоне от 0,0013 до 0,64 мкмоль.

В культуре клеток эмтрицитабин проявил противовирусную активность в отношении ВИЧ-1 подтипов А, В, С, D, Е, F, G (EC₅₀ составила 0,007–0,075 мкмоль), а также угнетающее действие на некоторые штаммы ВИЧ-2 (EC₅₀ составила 0,007–1,5 мкмоль).

Резистентность

Резистентность к эмтрицитабину наблюдалась in vitro у некоторых ВИЧ-1 инфицированных пациентов вследствие замещения в кодонах M184V или M184I обратной транскриптазы. Других механизмов развития резистентности к эмтрицитабину выявлено не было.

Перекрестная резистентность

Резистентные к эмтрицитабину штаммы с замещением в кодоне M184V/I демонстрировали перекрестную резистентность к ламивудину, но оставались чувствительными к диданозину, ставудииу, тенофовиру и зидовудину. Штаммы вирусов с замещениями, обусловливающими снижение чувствительности к ставудину, и с мутациями резистентности к аналогам зидовудина (M41L, D67N, K70R, L210W, T215Y/F, K219Q/E) или диданозина (L74V), оставались чувствительными к эмтрицитабину. Штаммы ВИЧ-1, содержащие замещение K103N или другие замещения, связанные с резистентностью к рилпивирину и другим нуклеозидным ингибиторам обратной транскриптазы, оставались чувствительными к эмтрицитабину.

Фармакокинетика

При приеме внутрь эмтрицитабин быстро всасывается из ЖКТ. Пища не оказывает значимого влияния иа биодоступность эмтрицитабина. При многократном пероральном приеме в дозе 200 мг/сут Cmax эмтрицитабина в плазме крови составляет 1,8–0,7 мкг/мл, а AUC_0–24 — (10,0±3,l) мкг·ч/мл. Tmax в крови — 1–2 ч. Средние значения минимальных концентраций эмтрицитабина в плазме спустя 24 ч после приема в равновесном состоянии составляют или превышают среднее значение IC₉₀ — концентрации, необходимой для подавления репликации 90% вирусов in vitro. При многократном приеме в диапазоне доз от 25 до 200 мг фармакокинетические параметры эмтрицитабина находятся в пропорциальной зависимости от дозы.

Связь эмтрицитабина с белками плазмы in vitro составляет менее 4% и не зависит от концентрации в диапазоне от 0,02 до 200 мкг/мл. Данные исследований in vitro указывают на то, что эмтрицитабин не оказывает ингибирующего влияния на изоферменты цитохрома Р450 человека. Эмтрицитабин в основном выводится почками (приблизительно 86%) и через кишечник (приблизительно 14%). 13% введенной дозы эмтрицитабина были обнаружены в моче в виде трех предполагаемых метаболитов. Системный клиренс эмтрицитабина в среднем равен 307 мл/мин.

Метаболиты эмтрицитабина включают 3'-сульфоксид диастереомеры (примерно 9% дозы) и их конъюгат с глюкуроновой кислотой в форме 2-О-глюкуронида (примерно 4% дозы). После однократного перорального приема Т1/2 эмтрицитабина составляет примерно 10 ч. При последующем дозировании в курсовом режиме значение внутриклеточного Т1/2 эмтрицитабин-5'-трифосфата (активного метаболита эмтрицитабина) в мононуклеарных клетках периферической крови составляет 39 ч.

Эмтрицитабин выводится путем клубочковой фильтрации и активной канальцевой секреции.

Особые группы пациентов

Пациенты с нарушением функции почек. У пациентов с нарушением функции почек (Cl креатинина <80 мл/мин) фармакокинетика эмтрицитабина изменяется. Системное воздействие эмтрицитабина (среднее значение ± стандартное отклоненение) увеличивалось с (11,8±2,9) мкг·ч/мл у пациентов с нормальной функцией почек до (19,9±1,1), (25,0±5,7) и (34,0±2,1) мкг·ч/мл у пациентов с Cl креатинина 50–80, 30–49 и <30 мл/мин соответственно.

Пациенты с нарушением функции печени. У пациентов с печеночной недостаточностью фармакокинетика эмтрицитабина не изучена.

Пол и раса. У взрослых мужчин и женщин и у различных рас существенных различий в фармакокинетических параметрах не отмечается.

Дети. В целом, фармакокинетика эмтрицитабина у детей сходна с таковой у взрослых. При приеме эмтрицитабина в дозе 6 мг/кг/сут средние показатели AUC_0–24 у детей сопоставимы с таковыми у взрослых при приеме препарата в дозе 200 мг 1 раз в день.

Пожилые пациенты. Данные по фармакокинетике эмтрицитабина у пациентов старше 65 лет отсутствуют.

Повышенная чувствительность к эмтрицитабину, дети младше 3 лет или с массой тела менее 33 кг, период лактации, одновременное применение с комбинированными препаратами, содержащими эмтрицитабин, а также с ламивудином, залцитабином, дефицит лактазы, непереносимость лактозы, глюкозо-галактозная мальабсорбция.

Категория действия на плод по FDA — B.

Адекватных и хорошо контролируемых исследований у беременных женщин не проводилось. Эмтрицитабин следует применять беременным женщинам только при крайней необходимости, в тех случаях, когда ожидаемая польза для матери превышает возможный риск для плода.

Было показано, что эмтрицитабин экскретируется с грудным молоком. Специалисты не рекомендуют ВИЧ-инфицированным пациенткам грудное вскармливание, чтобы избежать передачи ВИЧ-инфекции ребенку. Поскольку эмтрицитабин и ВИЧ-инфекция проникают в грудное молоко, грудное вскармливание противопоказано.

RxList.com

Специалисты центров по контролю и предупреждению заболевания рекомендуют ВИЧ-1-инфицированным пациенткам отказаться от грудного вскармливания, чтобы исключить риск постнатальной передачи ВИЧ-1-инфекции ребенку. Образцы грудного молока ВИЧ-1-инфицированных пациенток, показывают, что эмтрицитабин секретируется в человеческое молоко. Дети, находящиеся на грудном вскармливании, чьи матери получают лечение эмтрицитабином, подвергаются риску развития вирусной резистентности к эмтрицитабину. Другие связанные с эмтрицитабином риски у детей, находящихся на грудном вскармливании матерями, получающими эмтрицитабин, неизвестны. Из-за потенциальной опасности передачи ВИЧ-1-инфекции и серьезных побочных действий у детей, находящихся на грудном вскармливании, пациенток следует предупредить о необходимости отказаться от кормления грудью, если они получают эмтрицитабин.

Со стороны системы крови и органов кроветворения: часто — нейтропения.

Со стороны иммунной системы: часто — аллергические реакции.

Со стороны пищеварительной системы: очень часто — диарея, тошнота; часто — повышение активности амилазы, включая повышение активности панкреатической амилазы; повышение активности липазы сыворотки, рвота, боль в животе, диспепсия.

Со стороны нервной системы: очень часто — головная боль; часто — головокружение.

Нарушения психики: часто — бессонница, патологические сновидения.

Со стороны гепатобилиарной системы: часто — повышение активности ACT и/или AЛT в сыворотке, гипербилирубинемия.

Со стороны кожных покровов: часто — везикулобуллезная сыпь, пустулезная сыпь, макулопапулезная сыпь, сыпь, зуд, крапивница, нарушение окраски кожи (гиперпигментация); нечасто — ангионевротический отек.

Со стороны скелетно-мышечной и соединительной ткани: очень часто — повышение активности креатинкиназы.

Прочие: боль, астения.

Комбинированная антиретровирусная терапия ассоциировалась с такими метаболическими нарушениями, как гипертриглицеридемия, гиперхолестеринемия, гипергликемия, гиперлактатемия, липодистрофия (перераспределение/накопление подкожно-жировой клетчатки).

У ВИЧ-инфицированных пациентов, принимавших аналоги нуклеозидов, описаны случаи лактоацидоза, который обычно сопровождался выраженной гепатомегалией и жировой дистрофией печени. Частота развития зависит от множества факторов, в т.ч. от конкретной комбинации антиретровирусных препаратов.

Сообщалось о случаях остеонекроза у пациентов с такими факторами риска, как поздние стадии ВИЧ-инфекции или длительная комбинированная антиретровирусная терапия.

У пациентов, принимающих эмтрицитабин или другие антиретровирусные препараты, возможно развитие оппортунистических инфекций или других осложнений ВИЧ- инфекции.

Дети

В клинических исследованиях побочные эффекты эмтрицитабина у детей и взрослых были схожими. Чаще всего отмечалось развитие гиперпигментации. Дополнительной нежелательной реакцией, выявленной в клинических исследованиях у детей, была анемия.

RxList.com

Клинические испытания у взрослых пациентов

В клинических испытаниях более чем 2000 взрослых лиц с инфекцией ВИЧ-1 получали эмтрицитабин в виде монотерапии или в составе комбинированной терапии с другими антиретровирусными средствами в период от 10 дней до 200 нед.

Поскольку клинические испытания проводились в различных условиях, частота побочных реакций в клинических испытаниях эмтрицитабина не может быть напрямую связана с результатами клинических испытаний других ЛС и может не отражать данные, полученные на практике. Наиболее частыми побочными реакциями (частота случаев ≥10%, любая степень тяжести), идентифицированными в каждом из трех крупных контролируемых клинических испытаний, были головная боль, диарея, тошнота, повышенная утомляемость, головокружение, депрессия, бессонница, патологические сновидения, сыпь, абдоминальные боли, астения, усиливающийся кашель и риниты.

Исследования 301A и 303 — побочные реакции, возникшие в результате лечения

Наиболее частыми побочными реакциями, которые возникали у лиц, получавших эмтрицитабин в комбинации с другими антиретровирусными средствами в клинических испытаниях 301A и 303, были головная боль, диарея, тошнота и сыпь — как правило от легкой до умеренной степени тяжести. Приблизительно 1% пациентов прекратил участие в клинических испытаниях из-за этих случаев. Все зарегистрированные случаи побочных реакций имели схожую частоту в группе пациентов, получавших эмтрицитабин, и в контрольной группе, за исключением случаев нарушения окраски кожи, которые наблюдались чаще в группе пациентов, леченных эмтрицитабином.

Нарушение окраски кожи, проявлявшееся в виде гиперпигментации на ладонях и/или ступнях, было как правило легким и асимптоматическим. Механизм и клиническая значимость этой реакции неизвестны.

Ниже суммированы выборочные данные о побочных реакциях, возникших в результате лечения (0–48 нед, все степени тяжести, независимо от происхождения, с частотой ≥3%), в ходе клинических испытаний 301A и 303. В исследовании 301A первая группа пациентов (N=286) получала эмтрицитабин + диданозин + эфавиренз; вторая (N=285) — ставудин + диданозин + эфавиренз. В исследовании 303 первая группа (N=294) получала эмтрицитабин + зидовудин/ставудин + ненуклеозидный ингибитор обратной транскриптазы/ингибитор протеазы, а вторая (N=146) — ламивудин + зидовудин/ставудин + ненуклеозидный ингибитор обратной транскриптазы/ингибитор протеазы. Данные приведены в процентах, в скобках — для второй группы пациентов.

Исследование 301A

Организм в целом: абдоминальные боли 14% (17%), астения 12% (17%), головная боль 22% (25%).

Со стороны пищеварительной системы: диарея 23% (32%), диспепсия 8% (12%), тошнота 13% (23%), рвота 9% (12%).

Со стороны скелетно-мышечной системы: артралгия 5% (6%), миалгия 6% (3%).

Со стороны нервной системы: патологические сновидения 11% (19%), депрессивные нарушения 9% (13%), головокружение 25% (26%), бессонница 16% (21%), нейропатия/периферические невриты 4% (13%), парестезии 6% (12%).

Со стороны респираторной системы: усиливающийся кашель 14% (8%), риниты 12% (10%).

Со стороны кожи: сыпь (включая быстропроходящую сыпь, зуд, макулопапулярную сыпь, крапивницу, везикуло-буллезную сыпь, пустулезные высыпания и аллергические реакции) 30% (33%).

Исследование 303

Организм в целом: абдоминальные боли 8% (11%), астения 16% (10%), головная боль 13% (6%).

Со стороны пищеварительной системы: диарея 23% (18%), диспепсия 4% (5%), тошнота 18% (12%), рвота 9% (7%).

Со стороны скелетно-мышечной системы: артралгия 3% (4%), миалгия 4% (4%).

Со стороны нервной системы: патологические сновидения 2% (<1%), депрессивные нарушения 6% (10%), головокружение 4% (5%), бессонница 7% (3%), нейропатия/периферические невриты 4% (3%), парестезии 5% (7%).

Со стороны респираторной системы: усиливающийся кашель 14% (11%), риниты 18% (12%).

Со стороны кожи: сыпь (включая быстропроходящую сыпь, зуд, макулопапулярную сыпь, крапивницу, везикуло-буллезную сыпь, пустулезные высыпания и аллергические реакции) 17% (14%).

Исследования 301A и 303 — отклонения лабораторных показателей

Отклонения лабораторных показателей в данных клинических исследованиях происходили примерно с одинаковой частотой у пациентов из групп, получавших эмтрицитабин, и групп сравнения. Эти отклонения выражались в увеличении уровней АЛТ и АСТ, билирубина, креатинкиназы, уменьшении числа нейтрофилов, повышении уровня панкреатической и сывороточной амилазы, сывороточной глюкозы, липазы и триглицеридов. Отклонения лабораторных показателей со степенью тяжести 3 или 4 наблюдались с частотой 34 и 38% в первой и второй группах пациентов соответственно в исследовании 301A и 31 и 28% — в исследовании 303.

Исследование 934 — побочные реакции, возникшие в результате лечения

В этом исследовании 511 пациентов, ранее никогда не принимавших препаратов против ВИЧ-инфекции, получали комбинации тенофовира дизопропил фумарат + эмтрицитабин + эфавиренз (N=257) или зидовудин/ламивудин + эфавиренз (N=254). С 96-й по 144-ю недели пациенты первой группы получали комбинированный препарат, содержащий эмтрицитабин и тенофовира дизопропил фумарат, и эфавиренз вместо комбинации тенофовира дизопропил фумарат + эмтрицитабин + эфавиренз. Побочные реакции, наблюдавшиеся в ходе этого исследования, в целом коррелируют с результатами предшествующих испытаний, проведенных с участием пациентов, подвергавшихся или не подвергавшихся ранее антиретровирусной терапии. Выборочные данные, полученные в ходе данного исследования (0–144 нед), приведены ниже (степени тяжести 2–4, частота возникновения ≥5%). Частота побочных реакций отражает общее количество случаев независимо от связи с изучаемыми комбинациями. Данные приведены в процентах, в скобках — для второй комбинации.

Со стороны ЖКТ: диарея 9% (5%), тошнота 9% (7%), рвота 2% (5%).

Общие расстройства: утомляемость 9% (8%).

Инфекции и инвазии: синуситы 8% (4%), инфекции верхних дыхательных путей 8% (5%), назофарингиты 5% (3%).

Со стороны нервной системы: головная боль 6% (5%), головокружение 8% (7%).

Психиатрические нарушения: депрессия 9% (7%), бессонница 5% (7%).

Со стороны кожи и подкожных тканей: сыпь (включая быстропроходящую сыпь, эксфолиативную сыпь, генерализованную сыпь, макулярную сыпь, макулопапулярную сыпь, зудящую сыпь и пузырчатую сыпь) 7% (9%).

Исследование 934 — отклонения лабораторных показателей

К наиболее значительным отклонениям лабораторных показателей, наблюдавшимся в в ходе данного клинического исследования, относились повышение уровня холестерина и триглицеридов натощак, креатинкиназы, сывороточной амилазы, ЩФ, АСТ, АЛТ, гемоглобина; гипергликемия, гематурия, глюкозурия; уменьшение числа нейтрофилов. Отклонения лабораторных показателей со степенью тяжести ≥3 наблюдались с частотой 30 и 26% соответственно для первой и второй группы пациентов.

Клинические испытания у детей

Оценка побочных реакций основана на данных, полученных в ходе исследования 203 — открытого неконтролируемого испытания с участием 116 ВИЧ-инфицированных пациентов, получавших эмтрицитабин в течение 48 нед. Характер побочных реакций у детей в общем был схожим с наблюдавшимся у взрослых пациентов. Наиболее часто у детей наблюдалась гиперпигментация. Дополнительной побочной реакцией у детей в этом исследовании была анемия.

Отдельные побочные реакции, наблюдавшиеся в ходе лечения, независимо от степени тяжести, отмеченные у детей в течение 48 нед лечения, были следующими: инфекции (44%), гиперпигментация (32%), усиливающийся кашель (28%), рвота (23%), средний отит (23%), сыпь (21%), риниты (20%), диарея (20%), лихорадка (18%), пневмония (15%), гастроэнтериты (11%), абдоминальная боль (10%) и анемия (7%). Отклонения лабораторных показателей степени тяжести 3–4 наблюдались у 9% педиатрических пациентов и включали повышение уровня амилазы (>2 х ВГН) (n=4), уменьшение числа нейтрофилов (<750/мм3) (n=3), повышение уровня АЛТ (>5 х ВГН) (n=2), КФК (>4 х ВГН) (n=2) и по одному случаю повышения уровня билирубина (>3 х ВГН), ГГТ (>10 х ВГН), липазы (>2,5 х ВГН) и снижения уровня гемоглобина (<7 г/дл) и глюкозы (<40 мг/дл).

Вероятность фармакокинетического взаимодействия с препаратами, подвергающихся метаболизму с участием изоферментов CYP450, невысока, поскольку эмтрицитабин не является ингибитором данных изоферментов.

Эмтрицитабин выводится преимущественно почками. Одновременное применение эмтрицитабина с препаратами, которые ослабляют функцию почек или конкурируют за активную канальцевую секрецию, может привести к повышению концентрации в сыворотке крови эмтрицитабина и/или других препаратов, которые выводятся почками. При назначении эмтрицитабина в комбинации с зидовудином, индинавиром, ставудином, фамцикловиром и тенофовира дизопроксил фумаратом не выявлено клинически значимых фармакокинетических взаимодействий указанных препаратов и эмтрицитабина.

RxList.com

Возможность лекарственного взаимодействия эмтрицитабина изучалась в комбинации с зидовудином, индинавиром, ставудином, фамцикловиром и тенофовиром дизопроксил фумаратом. Клинически значимых лекарственных взаимодействий между всеми перечисленными ЛС не обнаружено. Ниже приведены данные клинических испытаний по лекарственному взаимодействию.

Оценка лекарственных взаимодействий

В концентрациях, превышающих до 14 раз наблюдавшиеся в экспериментах in vivo, эмтрицитабин in vitro не ингибировал метаболизм ЛС, опосредованный следующими изоформами CYP человека: CYP1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 и CYP3A4. Эмтрицитабин не ингибировал фермент, ответственный за глюкуронизацию (уридин-5'-дифосфоглюкуронил трансфераза). Результаты этих in vitro экспериментов и известные пути элиминации эмтрицитабина указывают на низкую вероятность CYP-опосредованного взаимодействия эмтрицитабина с другими ЛС.

Эмтрицитабин оценивался у здоровых добровольцев в комбинации с тенофовиром дизопроксил фумаратом, зидовудином, индинавиром, фамцикловиром и ставудином. Влияние совместно применяемых ЛС на фармакокинетику эмтрицитабина и влияние эмтрицитабина на фармакокинетику совместно применяемых ЛС суммировано ниже.

Влияние совместно применяемых ЛС на фармакокинетические параметры эмтрицитабина (90% доверительный интервал)

Тенофовира дизопроксил фумарат в дозе 300 мг 1 раз в сутки в течение 7 дней (n=17) не влиял на Cmax и AUC эмтрицитабина (200 мг 1 раз в сутки в течение 7 дней); Cmin эмтрицитабина увеличивался на 20% (в пределах от 12 до 29%). Зидовудин в дозе 300 мг 2 раза в день в течение 7 дней (n=27) не влиял на Cmax, AUC и Cmin эмтрицитабина (200 мг 1 раз в сутки в течение 7 дней). Индинавир (800 мг однократно, n=12), фамцикловир (500 мг однократно, n=12) и ставудин (40 мг однократно, n=6) также не влияли на Cmax и AUC эмтрицитабина (200 мг однократно); влияние этих ЛС на Cmin эмтрицитабина не оценивалось.

Влияние эмтрицитабина на фармакокинетические параметры совместно применяемых ЛС (90% доверительный интервал)

Эмтрицитабин в дозе 200 мг 1 раз в сутки в течение 7 дней не влиял на Cmax, AUC и Cmin тенофовира дизопроксил фумарата (300 мг 1 раз в сутки в течение 7 дней, n=17) , увеличивал Cmax (на 17%, в пределах от 0 до 38%) и AUC (на 13%, в пределах от 5 до 20%) и не влиял на Cmin зидовудина (300 мг 2 раза в сутки в течение 7 дней, n=27). Эмтрицитабин в дозе 200 мг однократно не влиял на Cmax и AUC индинавира (800 мг однократно, n=12), фамцикловира (500 мг однократно, n=12) и ставудина (40 мг однократно, n=6); влияние эмтрицитабина на Cmin этих ЛС не оценивалось.

В случае передозировки пациент должен быть обследован для выявления возможных признаков интоксикации. При необходимости применяется стандартная поддерживающая терапия.

Для выведения эмтрицитабина возможно применение гемодиализа, трехчасовая процедура гемодиализа приводит к удалению приблизительно 30% принятой дозы препарата.

RxList.com

Антидот для эмтрицитабина неизвестен. Имеются ограниченные клинические эксперименты применения доз эмтрицитабина, превышающих терапевтические. В одном из них разовая доза эмтрицитабина 1200 мг была назначена 11 пациентам. Данные о серьезных побочных реакциях не опубликованы.

Эффекты более высоких доз неизвестны. В случае передозировки пациент должен находиться под наблюдением для выявления признаков токсичности, и при необходимости применяется стандартная поддерживающая терапия.

Гемодиализ приводит к удалению приблизительно 30% введенной дозы эмтрицитабина в течение трехчасовой процедуры диализа, начатой в пределах 1,5 ч с момента применения эмтрицитабина (скорость потока крови 400 мл/мин и скорость потока диализата 600 мл/мин). Неизвестно, выводится ли эмтрицитабин из организма посредством перитонеального диализа.