Этелкальцетид (МНН)

Фармакодинамика

Механизм действия. Этелкальцетид представляет собой синтетический пептид, кальциймиметик. Этелкальцетид специфически связывается с кальцийчувствительными рецепторами (CaSR) и вызывает их активацию, что приводит к снижению секреции паратиреоидного гормона (ПТГ) главными клетками паращитовидной железы.

У пациентов, находящихся на гемодиализе, снижение концентрации ПТГ коррелирует с концентрацией этелкальцетида в плазме крови. Уменьшение концентрации ПТГ ассоциируется с сопутствующим снижением концентраций кальция и фосфатов в сыворотке крови.

После однократного в/в болюсного введения этелкальцетида происходит быстрое (в течение 30 мин) снижение концентрации ПТГ. Выраженность и продолжительность снижения концентрации ПТГ усиливаются с увеличением дозы. Снижение концентрации ПТГ ведет к снижению концентрации кальция и ограничивает увеличение концентрации фосфатов после диализа. При в/в болюсном введении этелкальцетида 3 раза в неделю снижение концентрации ПТГ сохранялось в течение 6 мес.

Данные клинических исследований

Оценка этелкальцетида проводилась в трех 6-месячных многоцентровых рандомизированных двойных слепых контролируемых клинических исследованиях у пациентов с вторичным гиперпаратиреозом (ГПТ) при ХПН, находящихся на гемодиализе. Изучение этелкальцетида также проводилось в рамках одного многоцентрового неконтролируемого исследования по оценке безопасности перевода пациентов с вторичным ГПТ, находившихся на гемодиализе, с перорального приема цинакальцета на в/в введение этелкальцетида.

Эффективность и безопасность этелкальцетида у пациентов с вторичным ГПТ с ХПН, находившихся на гемодиализе 3 раза в неделю, оценивались в двух 6-месячных многоцентровых рандомизированных двойных слепых плацебо-контролируемых исследованиях. В каждом из исследований первичная конечная точка была представлена количеством пациентов, достигших на протяжении периода оценки эффективности снижения концентрации ПТГ более чем на 30% по сравнению с исходным значением. Вторичные конечные точки были представлены количеством пациентов со средним уровнем ПТГ ≤300 пг/мл и процентным изменением относительно исходных уровней во время периода оценки эффективности таких показателей, как концентрация ПТГ, альбуминкорригированного кальция в сыворотке крови, произведение кальций-фосфор (Са×Р).

В данных плацебо-контролируемых исследованиях участвовали в общей сложности 1023 пациента (509 получали этелкальцетид, 514 — плацебо).

Демографические и исходные характеристики обеих групп в обоих исследованиях были сопоставимы. В исследованиях были получены схожие результаты: на протяжении периода оценки эффективности этелкальцетид в сравнении с плацебо статистически значимо увеличивал количество пациентов, у которых происходило снижение средней концентрации ПТГ более чем на 30% относительно исходного значения, количество пациентов со средней концентрацией ПТГ <300 пг/мл (вторичная оценка эффективности), а также вызывал статистически значимое снижение концентрации ПТГ, альбуминкорригированного кальция, фосфатов и Са×Р. Снижение концентрации ПТГ, альбуминкорригированного кальция, фосфатов и Са×Р в сыворотке крови поддерживалось на протяжении 78 нед лечения. Этелкальцетид вызывал снижение концентрации ПТГ независимо от ее исходного значения, продолжительности диализа, предшествующего лечения цинакальцетом, а также применения стероловых форм витамина D.

Оценка эффективности и безопасности этелкальцетида также проводилась в 6-месячном рандомизированном цинакальцет-контролируемом двойном слепом исследовании с участием 683 пациентов с вторичными ГПТ и ХПН, находившихся на гемодиализе. Этелкальцетид не уступал цинакальцету по количеству пациентов со снижением средней концентрации ПТГ>30% относительно исходного значения в течение периода оценки эффективности. Этелкальцетид также превосходил цинакальцет в отношении вторичной конечной точки: среди пациентов, распределенных путем рандомизации в группу применения этелкальцетида, количество пациентов со снижением средней концентрации ПТГ>50% за время периода оценки эффективности, было выше, чем в группе применения цинакальцета. Статистически значимые различия между двумя группами отсутствовали в отношении вторичной конечной точки, которая оценивала среднее количество дней в неделю с эпизодами рвоты или тошноты на протяжении первых 8 нед лечения.

Оценка изменений концентрации альбуминкорригированного кальция в сыворотке крови при переводе пациентов с цинакальцета на этелкальцетид проводилась у 147 пациентов. Результаты показали, что лечение этелкальцетидом в начальной дозе 5 мг безопасно начинать через 7 дней после отмены цинакальцета при концентрации альбуминкорригированного кальция в сыворотке крови>8,3 мг/дл на момент перевода.

Фармакокинетика

Всасывание. У пациентов с ХПН и вторичным ГПТ, которым требуется проведение гемодиализа, фармакокинетика этелкальцетида характеризовалась линейностью и не изменялась с течением времени как после в/в введения одной дозы (5–60 мг), так и после в/в введения повторных доз (2,5–20 мг). После в/в введения кинетика этелкальцетида демонстрировала триэкспоненциальный спад. На фоне в/в введения 3 раза в неделю в конце 3–4 ч процедуры гемодиализа концентрация этелкальцетида в плазме крови достигала практически равновесного состояния у пациентов с ХПН спустя 4 нед после начала лечения, при этом наблюдаемая кумуляция увеличивалась в 2–3 раза, а эффективный T1/2 составлял 3–5 дней. У пациентов с нормальной функцией почек происходит быстрое выведение этелкальцетида, в то время как у пациентов с ХПН, которым требуется проведение гемодиализа, гемодиализ становится основным путем элиминации этелкальцетида.

Распределение. В популяционной фармакокинетической модели Vss составлял приблизительно 796 л. Этелкальцетид преимущественно связывается с альбумином сыворотки крови посредством обратимого ковалентного связывания. Способность к нековалентному связыванию у этелкальцетида низкая, а коэффициент несвязанной фракции составляет 0,53. Соотношение между концентрациями ¹⁴С-этелкальцетида в крови и плазме крови составляет примерно 0,6.

Метаболизм. Этелкальцетид не метаболизируется изоферментами системы цитохрома CYP450. В крови этелкальцетид подвергается биотрансформации посредством обратимого дисульфидного обмена с эндогенными тиолами с преимущественным образованием конъюгатов с сывороточным альбумином.

Экспозиция продуктов биотрансформации в плазме крови была приблизительно в 5 раз выше, чем экспозиция этелкальцетида, а AUC продуктов биотрансформации была сопоставима с профилем этелкальцетида.

Выведение. У пациентов с ХПН, которым требовалось проведение гемодиализа, гемодиализ становился основным путем элиминации этелкальцетида. Эффективное выведение этелкальцетида происходило при клиренсе гемодиализа 7,66 л/ч. После введения одной дозы этелкальцетида, меченного радиоактивным изотопом, пациентам с ХПН и вторичным ГПТ, которым требовалось проведение гемодиализа, в диализате обнаружено примерно 60% ¹⁴С-этелкальцетида, а суммарно в моче и кале — 7% в течение 175 дней периода сбора.

Особые группы пациентов

Печеночная недостаточность. Формальные фармакокинетические исследования по применению этелкальцетида у пациентов с печеночной недостаточностью не проводились. Исследования in vitro показали, что этелкальцетид не является субстратом, ингибитором или индуктором ферментов CYP450.

Почечная недостаточность. Формальные фармакокинетические исследования по применению этелкальцетида у пациентов с почечной недостаточностью от легкой до тяжелой степени не проводились. Характеристика фармакокинетики этелкальцетида была составлена по пациентам с ХПН, находящимся на гемодиализе. Этелкальцетид предназначен для использования у пациентов с ХПН, находящихся на гемодиализе.

Масса тела, пол, расовая принадлежность и возраст. Результаты популяционного фармакокинетического анализа указывают на то, что масса тела (от 29 до 163 кг), пол, раса и возраст (от 20 до 93 лет) не оказывают влияние на фармакокинетику этелкальцетида.

Пожилой возраст. Фармакокинетика этелкальцетида у пациентов в возрасте 65 лет и старше аналогична таковой у пациентов младше 65 лет.

Дети. Среди пациентов до 18 лет изучение фармакокинетики этелкальцетида не проводилось.

Гиперчувствительность; гипокальциемия (концентрация альбуминкорригированного кальция в сыворотке крови ниже нижнего предела нормальных значений (см. «Меры предосторожности»); беременность; кормление грудью; возраст до 18 лет.

Контролируемых исследований этелкальцетида с участием беременных женщин не проводилось. В доклинических исследованиях не отмечено какое-либо влияние на эмбриофетальное развитие у крыс и кроликов при в/в введении этелкальцетида в период органогенеза при экспозиции в 1,8–4,3 раза превышающей экспозицию, достигнутую у пациентов, получавших этелкальцетид при его введении в дозе 15 мг 3 раза в неделю. При более высокой экспозиции (в 2,7–7 раз выше, чем экспозиция у пациентов) отмечалось замедление роста плода, которое ассоциировалось с такими токсическими проявлениями у самки, как гипокальциемия, тремор, снижение массы тела и потребления пищи. В исследованиях на крысах в период пренатального и постнатального развития влияние на половое созревание, нейроповеденческую и репродуктивную функции в потомстве выявлено не было при экспозиции в 1,8 раза выше, чем у пациентов, получавших этелкальцетид в дозе 15 мг 3 раза в неделю. При экспозиции, схожей с таковой у пациентов, наблюдалось минимальное увеличение летальности потомства, задержка сроков родоразрешения и временное снижение скорости постнатального роста, что ассоциировалось с такими токсическими проявлениями у самки, как гипокальциемия, тремор, снижение массы тела и потребления пищи. Исследования на животных не всегда позволяют прогнозировать реакцию на препарат у человека. Неизвестно, может ли этелкальцетид оказывать негативное воздействие на плод при его назначении в период беременности, поэтому применение его во время беременности противопоказано.

Неизвестно, проникает ли этелкальцетид в грудное молоко. Исследования на крысах показали, что ¹⁴С-этелкальцетид экскретируется в молоко в концентрациях, аналогичных таковым в плазме крови. Многие ЛС проникают в грудное молоко у человека, поэтому учитывая нежелательные реакции, которые может вызвать этелкальцетид у новорожденных, следует принять решение об отмене его применения или прекращении грудного вскармливания, оценив предполагаемую пользу продолжения терапии для матери и возможный риск негативного влияния на новорожденного.

Репродуктивная функция. Отсутствуют данные о влиянии этелкальцетида на репродуктивную функцию человека. У крыс влияние на репродуктивную функцию не наблюдалось.

По данным о применении этелкальцетида у пациентов в плацебо-контролируемых исследованиях и в исследовании с активным контролем, наиболее распространенными нежелательными реакциями на фоне лечения являются снижение концентрации кальция в крови, мышечные спазмы, диарея, тошнота и рвота. У большинства пациентов эти явления были легкой или умеренной степени тяжести и носили временный характер. Прекращение лечения, обусловленное нежелательными реакциями, происходило преимущественно в связи со снижением концентрации кальция в крови, тошнотой и рвотой.

Нежелательные реакции, которые были определены как по меньшей мере возможно связанные с лечением этелкальцетидом на основании доказательных данных и оценки причинно-следственной связи, перечислены ниже согласно следующей классификации: очень часто (≥1/10); часто (≥1/100, <1/10); нечасто (≥1/1000, <1/100); редко (≥1/10000, <1/1000); очень редко (<1/10000).

Со стороны обмена веществ и питания: очень часто — снижение концентрации кальция в крови¹; часто — гипокальциемия¹, гиперкалиемия², гипофосфатемия.

Со стороны нервной системы: часто — головная боль, парестезии³.

Со стороны сердца: часто — декомпенсация ХСН¹.

Со стороны сосудов: часто — артериальная гипотензия.

Со стороны ЖКТ: очень часто — тошнота, рвота, диарея.

Со стороны скелетно-мышечной системы и соединительной ткани: очень часто — мышечные спазмы; часто — миалгия.

Описание отдельных нежелательных реакций

Гипокальциемия. В программе клинических исследований этелкальцетида бессимптомное снижение концентрации кальция ниже 7,5 мг/дл или бессимптомное снижение концентрации альбуминкорригированного кальция в диапазоне от 7,5 до 8,3 мг/дл, которое требовало лечения или исследованием определялось как клинически значимое, регистрировалось как снижение концентрации кальция в крови. Снижение концентрации альбуминкорригированного кальция ниже 8,3 мг/дл, сопровождающееся клиническими проявлениями, регистрировалось как гипокальциемия с указанием соответствующих объективных и субъективных симптомов. Большинство событий, представленных бессимптомным снижением концентрации кальция в крови и гипокальциемией с клиническими проявлениями, были легкой или умеренной степени тяжести. В объединенных данных плацебо-контролируемых исследований в группе лечения этелкальцетидом, по сравнению с группой плацебо, была выше доля пациентов, у которых по меньшей мере однократно регистрировалась концентрация альбуминкорригированного кальция в сыворотке крови <7 мг/дл (7,6% — в группе лечения этелкальцетидом, 3,1% — в группе плацебо), <7,5 мг/дл (27,1% — в группе лечения этелкальцетидом, 5,5% — в группе плацебо) и <8,3 мг/дл (78,6% — в группе лечения этелкальцетидом, 19,4% — в группе плацебо). В этих исследованиях 1% пациентов в группе лечения этелкальцетидом и 0% пациентов в группе плацебо прекратили лечение из-за нежелательного явления «низкая концентрация кальция в сыворотке крови».

Удлинение интервала QTc, обусловленное гипокальциемией. В объединенных данных плацебо-контролируемых исследований в группе лечения этелкальцетидом по сравнению с группой плацебо была выше доля пациентов с максимальным удлинением интервала QTcF более 60 мс относительно исходного уровня (1,2% — в группе лечения этелкальцетидом, 0% — в группе плацебо). Доля пациентов, у которых после исходного обследования было зарегистрировано максимальное значение QTcF>500 мс (измерение проводилось перед процедурой диализа), составила в группе лечения этелкальцетидом 4,8%, а в группе плацебо — 1,9%.

Декомпенсация ХСН. В совокупности плацебо-контролируемых исследований доля пациентов, у которых наблюдалась декомпенсация ХСН, потребовавшая госпитализации, составила 2,2% в группе лечения этелкальцетидом и 1,2% в группе плацебо.

Отсутствуют данные о фармакокинетических лекарственных взаимодействиях этелкальцетида. In vitro этелкальцетид не подавлял и не индуцировал активность изоферментов системы цитохрома CYP450 и не являлся их субстратом. In vitro этелкальцетид не являлся субстратом эффлюксных белков-транспортеров и белков-транспортеров захвата (P-gp, BCRP,OAT1 и 3, ОАТР1В1 и 1ВЗ, ОСТ2, РЕРТ1 и 2). In vitro этелкальцетид также не демонстрировал способность ингибировать распространенные белки-транспортеры (P-gp, BCRP, ОАТ1, ОАТ3, ОАТР1В1, ОАTР1В3, ОСТ2 или экспортирующую помпу солей желчных кислот).

Другие ЛС, снижающие концентрацию кальция. Одновременное применение других ЛС, снижающих концентрацию кальция в сыворотке крови, и этелкальцетида может привести к повышению риска развития гипокальциемии (см. «Меры предосторожности»).

Отсутствуют клинические данные о передозировке этелкальцетида. Пациентам, получавшим диализ, этелкальцетид вводили в однократной дозе до 60 мг или в многократной дозе до 22,5 мг 3 раза в неделю в конце процедуры диализа.

Симптомы: может привести к гипокальциемии с клиническими проявлениями или без них и потребовать лечения.

Лечение: хотя этелкальцетид выводится при диализе, не проводилось изучение гемодиализа в качестве терапии его передозировки. С целью своевременного проведения соответствующих вмешательств при передозировке необходимо контролировать сывороточную концентрацию кальция и наблюдать пациента для выявления симптомов гипокальциемии.